ナノベクター標的化による新生血管選択的遺伝子発現法の開発とそのがん治療への応用

靶向纳米载体新生血管选择性基因表达方法的开发及其在癌症治疗中的应用

基本信息

批准号：
16790105
负责人：
石田竜弘
金额：
$ 2.3万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790105/
关键词：
遺伝子治療リポソーム DDS 遺伝子デリバリーがん治療がん新生血管

项目摘要

カチオニック・ナノベクターは血管内皮細胞のマイナスに荷電したプロテオグリカンなどと相互作用し、癌組織ではなくむしろその新生血管に選択的に集積する。この特性を利用し、新生血管に抗癌剤に対する感受性を増強させる酵素を発現する遺伝子(PTEN, phosphatase in the phosphatidylinositol 3'kinase)を導入し、その遺伝子を新生血管の高い増殖性を利用して部位特異的に発現させ、その後持続的低容量抗癌剤投与により新生血管の破壊と退縮を実現させ、副作用の少ない安全な癌治療法の確立を目指した。当該研究期間において、PTENコードプラスミドをカチオニックナノベクター(TFL-3)によりマウスメラノーマ細胞(B16BL6)にトランスフェクションさせ、PTEN発現による細胞死誘導の有無について検討した。結果、PTEN発現のみでは細胞死は誘導されなかった。次いで、PTEN発現細胞に抗がん剤(ドキソルビシン)を作用させた際の反応について検討を行った。結果、コントロールに比べ、ドキソルビシンに対する感受性が亢進されていることが観察された。この感受性亢進に関する機構を検討したところ、アポトーシス関連タンパクであるカスパーゼ3の活性の亢進が見られ、PTEN遺伝子発現により抗がん剤依存的なアポトーシスを介した細胞死の誘導が亢進されていることが明らかとなった。本検討により、当初我々が想定した新規治療法の開発が十分可能であることが示唆された。

阳离子和纳米植物与蛋白聚糖相互作用，该蛋白聚糖在血管内皮细胞的阴性下充电，并有选择地积累在新的血管中，而不是癌组织。使用这种特征，引入基因（PTEN，磷脂酰肌醇3'Kinase中的磷酸酶）表达一种酶，该酶增强了对新血管中抗癌药物的敏感性，并使用高剂量使用高剂量的新血管以整体方式表达，然后施用持续的低体能力抗癌药物会破坏和新血管的消退，旨在建立副作用较少的安全癌症治疗。在这一研究期间，PTEN代码质粒被小鼠黑色素切开术细胞（B16BL6）通过类别的纳米植物（TFL-3）转染，并检查了PTEN表达引起的细胞死亡诱导的存在或不存在。结果，仅仅由PTEN表达来指导细胞死亡。然后，检查对PTEN表达细胞作用的抗癌药（DOCSOLBICIN）的反应。结果，观察到与对照相比，对毒蛋白的敏感性得到了增强。与增强相关的这种机制的检查表明，kasperase 3（一种相关的蛋白质）的活性通过PTEN基因的表达增强了，从而增强了通过抗癌依赖性凋亡增强细胞死亡的诱导。这项研究表明，我们首先假设的新疗法的发展是足够的。