癌化学療法における多剤耐性の克服を目指した機能性リポソームの研究開発

功能性脂质体的研发旨在克服癌症化疗中的多药耐药性

基本信息

批准号：
14771310
负责人：
石田竜弘
金额：
$ 2.05万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14771310/
关键词：
リポソームドラッグデリバリーシステム癌化学療法多剤耐性

项目摘要

平成15年度に行った検討から、以下に示す知見を得た。1)癌細胞標的化のためのリガンド付与リポソームの設計鉄の運搬体であり、癌細胞に高発現しているトランスフェリン受容体のリガンドであるトランスフェリンをリポソーム表面に化学結合させる事により、癌細胞に高親和性のある標的化リポソームの調製に成功した。このリポソームは抗癌剤のドキソルビシンを安定に保持することが可能であり、ドキソルビシンに耐性を示す細胞(SBC-3/ADM)に対して高い殺細胞効果を示すことが分かった。一般に受容体を介したリポソームの細胞内取り込みは、受容体依存的なエンドサイトーシスであることが知られているが、種々の阻害剤を用いた検討の結果、受容体を利用した細胞膜とリポソーム膜の融合、あるいは脂溶性の高いドキソルビシンの細胞膜へのトランスファーによる可能性が高いことが明らかとなった。2)酵素感受性高分子脂質によるリポソームの修飾受容体依存的エンドサイトーシスにより内在化された後の最大の課題は、いかに速やかにリポソームから薬物を放出させ、bioavailableにさせるかという点である。この課題を克服するため、昨年度pH感受性リポソームの利用を行った。しかしながら、pH感受性リポソームの安定性を向上させる目的で修飾剤として用いたポリエチレングリコールは、残念ながらpH感受性を抑制することが分かった。そこで、細胞内ライソゾーム酵素によって選択的に切断されるペプチドをPEG化リン脂質のスペーサーとして用い、酵素-pH感受性リポソームの開発を試みた。In vitroでの検討の結果、特異酵素と低いpH環境(4.5-6.0)でのみ内封薬物を放出することが示唆された。現在上記技術を融合させた標的化酵素-pH感受性ドキシルビシン封入リポソームを用いて、耐性癌への殺細胞作用について検討しているところである。

从2003年进行的研究中，获得了以下知识。 1）为癌细胞靶向设计的配体脂质体设计的铁转运蛋白是在癌细胞中高度表达的透射蛋白受体的配体，脂质体与化学结合到癌细胞中。脂质体可以通过抗癌药毒素稳定地维持，并且表现出对细胞（SBC-3/ADM）的高细胞作用，表明有毒素。通常，它是受体依赖性的内吞作用，但是由于各种抑制剂，使用受体的细胞膜和脂质体。高溶剂的毒蛋白。 2）酶 - 敏感的聚合物脂质脂质体修饰受体 - 依赖性端 - 依赖性内吞作用。为了克服这个问题，我们去年使用了pH敏感的脂质体。然而，不幸的是，多乙二醇被用作改善pH敏感脂质体稳定性的装饰性，不幸地抑制了pH敏感性。因此，我们试图使用由细胞内的酶作为PEG-lin-lipid的间隔剂选择性断开连接的肽，以选择性地开发酶-PH敏感性脂质体。体外检查表明，只有内部药物将在特殊的酶和低pH环境中释放（4.5-6.0）。目前，靶向酶结合上述技术 - 敏感的多克基蛋白封闭的脂质体正在检查细胞对耐药性癌症的影响。