能動的腫瘍内微小環境変化を利用した in vivo siRNA送達技術の開発

利用活跃的瘤内微环境变化开发体内 siRNA 递送技术

基本信息

批准号：
11F01103
负责人：
石田竜弘
金额：
$ 0.51万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2012
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11F01103/
关键词：
RNAi DDS siRNA がん治療

项目摘要

研究代表者は既に、経口型抗がん剤(S-1)の繰り返し投与とPEG修飾siRNAナノキャリア複合体の静脈内投与とを併用することで、PEG修飾siRNAナノキャリア複合体の腫瘍移行量が上昇することを確認している。さらに、RNAiにおいて重要な役割を果たすArgonaute2(Ago2)遺伝子に対するsiRNA、およびアポトーシス抑制遺伝子であるBcl-2に対するsiRNAを用いた場合、S-1と併用した場合において高い抗腫瘍効果が得られることを確認しており、本戦略がsiRNAの配列および標的遺伝子によらない普遍的なものであることを明確にしている。当該研究期間において研究分担者のABU LILA博士と協力し、治療法が限られている難治性がんである悪性胸膜中皮腫に着目し、ヒト悪性胸膜中皮腫細胞をヌードマウス胸腔内に移植した同所移植モデルを作製し、これを用いた核酸医薬による治療効果について検討した。臨床において悪性中皮腫の治療は代謝拮抗剤の一種であるアリムタとシスプラチンの併用しか認められていないことから、核酸医薬の併用薬としてこのアリムタを選択した。核酸医薬(shRNA)の標的遺伝子としてはチミジル酸シンターゼ(TS)を選択した。TSに対するsfRNAを含有するlipoplexは胸腔内投与し、アリムタは腹腔内投与し、その併用効果を検討したところ、両者を併用した場合に相乗的な胸腔内での腫瘍細胞増殖抑制効果を得ることができた。アリムタ投与により、胸腔内においても核酸含有lipoplexが腫瘍組織内に浸潤しやすくなっているものと考えられ、非常に興味深い結果を得ることができた。

主要研究人员已经证明，通过重复给予口服抗癌药物（S-1）和静脉内给予PEG修饰的siRNA纳米载体复合物，已证实PEG修饰的siRNA纳米载体复合物的肿瘤转移量上升。此外，当使用针对在RNAi中发挥重要作用的Argonaute2（Ago2）基因的siRNA和针对凋亡抑制基因Bcl-2的siRNA时，当与S-1组合使用时，获得了高抗肿瘤效果。已证实该策略具有通用性，不依赖于siRNA序列或靶基因。在此研究期间，我们与共同研究员 ABU LILA 博士合作，重点研究恶性胸膜间皮瘤（一种治疗选择有限的顽固性癌症），并将人类恶性胸膜间皮瘤细胞移植到裸鼠的胸腔中，我们创建了一个原位胸膜间皮瘤。移植模型并利用该模型研究核酸药物的治疗效果。由于临床上唯一批准的恶性间皮瘤治疗方法是抗代谢药力比泰与顺铂的联合治疗，因此力比泰被选为核酸药物的联合用药。选择胸苷酸合酶（TS）作为核酸药物（shRNA）的靶基因。将含有用于 TS 的 sfRNA 的 Lipoplex 进行胸腔内给药，并将 Alimta 进行腹腔内给药，并研究了它们的联合效果，结果表明，当两者一起使用时，可以获得协同的胸腔内肿瘤细胞增殖抑制作用。据认为，给予 Alimta 使得含有核酸的脂质复合物更容易渗透到肿瘤组织中，甚至在胸腔中，我们能够获得非常有趣的结果。