再発腫瘍における放射線抵抗性獲得のメカニズムと癌関連遺伝子変異に関する基礎的研究

复发性肿瘤放射抗性获得机制及癌症相关基因突变的基础研究

• 批准号: 15790650
• 负责人: 石川 仁
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: National Institute of Radiological Sciences (2004)Gunma University (2003)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790650/
• 关键词: 放射線感受性; 遺伝子変異; 放射線抵抗性; 低酸素; 再発腫瘍

1.放射線単独で治療を施行したIIIB期子宮頸癌について、HIF-1が予後に影響することについて報告した。治療前の生検材料を用いて、p53,Bax,Bcl-2およびHIF-1αについて免疫染色した結果、HIF-1α陽性群の予後は陰性群に比較して、有意に無再発生存および無遠隔転移生存が不良であった。この結果はInt J Radiat Oncol Biol Physに報告した。2.化学放射線治療を施行した食道癌患者の治療前の組織標本についてHIF-1,p53およびp21の免疫組織学的手法を用いて化学放射線療法の効果予測ができるかについて検討した結果、HIF-1陰性群のCR率は44.4%と陰性群に比較して有意に良好であった。治療前にHIF-1αを検討することで治療効果予測ができる可能性を示した。この結果はInt J Cancerに報告した。3.当科で樹立した放射線高感受性PNET細胞株に放射線照射を施行することで得られた放射線抵抗性株について、放射線抵抗性獲得のメカニズムについて分子生物学的手法を用いて検討した。娘株の細胞増殖能は増加し、一方で放射線感受性は親株と比較し明らかに低下し、親株のDOが1.14に対し1.37となった。2Gy照射後のDNA断片化率も有意に低下し、ラダー形成も認められなくなった。マイクロアレイによる検討では対数増殖期にある両細胞株での遺伝子発現を比較した場合、抵抗性株で明らかに発現の低い11遺伝子はすべて親株を照射した場合に誘導される遺伝子であった。一方、抵抗性株で明らかに発現の高い遺伝子はすべて親株への照射で誘導されない遺伝子群であった。現在、国際誌に投稿中である。4.食道癌細胞株を用いたradicicol併用温熱処理はHsp72およびHsp27の誘導にもかかわらず、殺細胞効果の増強が認められた。これは温熱単独で誘導されるRaf-1とErkの活性化がradicicolで抑制された結果と考えられた。さらに、このメカニズムはAktのリン酸化の抑制やRaf-1のHsp90への結合の抑制が関与しているものと考えられた。

1. 我们报道HIF-1影响仅接受放射治疗的IIIB期宫颈癌的预后。治疗前使用活检材料对p53、Bax、Bcl-2和HIF-1α进行免疫染色，结果显示HIF-1α阳性组的预后显着低于阴性组。结果报告给 Int J Radiat Oncol Biol Phys。 2.我们对食管癌放化疗患者治疗前组织标本中的HIF-1、p53、p21进行免疫组织学检查是否可以预测放化疗效果，结果发现HIF-1阴性组CR率为44.4%，明显优于阴性组。这项研究证明了通过在治疗前检查 HIF-1α 来预测治疗效果的可能性。结果发表在 Int J Cancer 杂志上。 3.我们利用分子生物学方法，对我科建立的高敏感PNET细胞系进行辐照获得的抗辐射细胞系进行了辐射抗性获取的机制研究。与亲本系相比，子代细胞增殖能力增强，而放射敏感性明显下降，DO为1.37，而亲本系为1.14。 2Gy照射后DNA断裂率也显着降低，并且不再观察到梯子形成。微阵列研究表明，当比较两个细胞系在对数生长期的基因表达时，抗性细胞系中表达明显较低的所有11个基因都是亲本细胞系受到辐射时诱导的基因。另一方面，在抗性菌株中明显高表达的所有基因都是不是通过亲本菌株的辐射诱导的基因。该论文目前正在提交给一家国际期刊。 4.尽管诱导了Hsp72和Hsp27，但使用食管癌细胞系与根底酚联合热处理增强了细胞杀伤效果。这被认为是根底酚抑制仅由热诱导的Raf-1和Erk活化的结果。此外，该机制被认为涉及抑制 Akt 磷酸化和抑制 Raf-1 与 Hsp90 的结合。

项目成果

Hitoshi Ishikawa: "Comparable outcomes of radiation therapy without high-dose methotrexate for patients with primary central nervous system lymphoma"Jpn J Clin Oncol. 33・9. 443-449 (2003)

Hitoshi Ishikawa：“原发性中枢神经系统淋巴瘤患者不使用高剂量甲氨蝶呤的放射治疗的结果比较”Jpn J Clin Oncol 33・9 (2003)。

Makoto Sohda: "Pre-treatment evaluation of combined HIF-1 alpha, p53, and p21 expression is a useful and sensitive indicator of response to radiation and chemotherapy in esophageal cancer"Int J Cancer. (in press).

Makoto Sohda：“治疗前评估 HIF-1 α、p53 和 p21 的组合表达是食管癌放疗和化疗反应的有用且敏感的指标”Int J Cancer。

Expression of hypoxic-inducible factor 1 predicts metastasis-free survival after radiation therapy alone in stage IIIB cervical squamous cell carcinoma

缺氧诱导因子 1 的表达可预测 IIIB 期宫颈鳞状细胞癌单纯放射治疗后的无转移生存期

• 发表时间: 2004
• 期刊: Int J Radiat Oncol Biol Phys 60
• 作者: Ishikawa H;Sakurai H;Hasegawa M;Mitsuhashi N;Takahashi M;et al.
• 通讯作者: et al.

A challenging of hyperthermia combined with chemotherapy or the mo-radiotherapy for unresectable intrathoracic malignant tumors

热疗联合化疗或局部放疗治疗不可切除胸腔内恶性肿瘤的挑战

• 期刊: Jpn J Hyper Oncol (in press)
• 作者: Ishikawa H;Nakayama Y;Sakurai H;Kitamoto Y;Nonaka T;et al.
• 通讯作者: et al.

Pre-treatment evaluation of combined HIF-1 alpha, p53, and p21 expression is a useful and sensitive indicator of response to radiation and chemotherapy in esophageal cancer

治疗前评估 HIF-1 α、p53 和 p21 的组合表达是食管癌放疗和化疗反应的有用且敏感的指标

• 发表时间: 2004
• 期刊: Int J Cancer 110
• 作者: Sohda M;Ishikawa H;Masuda N;Kato H;Miyazaki T;et al.
• 通讯作者: et al.