ストレスシグナル伝達分子TAK1の病態制御分子としての役割

应激信号分子TAK1作为病理调节分子的作用

基本信息

批准号：
15790040
负责人：
櫻井宏明
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Toyama Medical and Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790040/
关键词：
TAK1 TAB1 TAB2 metastasis TNF-α リン酸化ストレスシグナル NF-κB IKK キナーゼ

项目摘要

TAK1は炎症性サイトカインTNF-αによって活性化されるが、その活性化機構においてキナーゼドメイン活性化ループ内のThr-187のリン酸化が関与している可能性を検討した。リン酸化Thr-187を特異的に認識する抗体を作製し、細胞内でのリン酸化について検討を行った。まず、TAK1をその活性化因子TAB1およびTAB2とともに発現させると、非常に強いリン酸化が確認された。次に、TNF-αによる内在性TAK1のリン酸化について検討したところ、TAK1活性と一致してリン酸化が検出された。リン酸化は、刺激後2-5分において認められ、速やかに脱リン酸化された。これにはp38αによるフィードバック阻害機構における脱リン酸化が関与していることが明らかとなった。TNF-αは、がん転移を促進する作用があることが報告されている。そこで、我々はマウス大腸がん細胞であるcolon 26細胞の実験的肺転移モデルにおいて、細胞をin vitroでTNF-α処理することにより転移が促進することを明らかにした。このTNF-αによる転移促進モデルを用いて、がん細胞内でのTAK1の役割について検討した。その結果、TNF-αによってTAK1が活性化されることを上記リン酸化抗体を用いて明らかにした。また、活性型TAK1を過剰発現させると転移が亢進することが明らかとなった。さらに、in vitro TNF-α刺激時にTAK1 siRNAで内在性TAK1発現をノックダウンすることにより転移促進作用が消失することを見出した。したがって、TNF-αの転移促進効果において、がん細胞内でのTAK1の活性化が重要な役割を果たしていることが明らかとなった。

TAK1 被炎症细胞因子 TNF-α 激活，我们研究了激酶结构域激活环内 Thr-187 的磷酸化参与激活机制的可能性。我们创建了一种特异性识别磷酸化 Thr-187 的抗体，并研究了其细胞内磷酸化。首先，当 TAK1 与其激活剂 TAB1 和 TAB2 一起表达时，观察到非常强的磷酸化。接下来，我们检查了TNF-α对内源性TAK1的磷酸化，并检测到与TAK1活性一致的磷酸化。刺激后2-5分钟观察到磷酸化，并立即发生去磷酸化。很明显，p38α 反馈抑制机制中的去磷酸化与此有关。有报道TNF-α具有促进癌症转移的作用。因此，在小鼠结肠26细胞的实验性肺转移模型中，我们证明用TNF-α体外处理细胞可促进转移。利用这种 TNF-α 诱导的转移促进模型，我们研究了 TAK1 在癌细胞内的作用。结果，使用上述磷酸化抗体表明TAK1被TNF-α激活。研究还表明，活性 TAK1 的过度表达会促进转移。此外，我们发现，在体外 TNF-α 刺激过程中，用 TAK1 siRNA 敲低内源性 TAK1 表达，可以消除促进转移的作用。因此，已经清楚癌细胞内TAK1的激活在TNF-α的转移促进作用中发挥着重要作用。

项目成果

期刊论文数量（7）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Selective inhibition of TNF-α-induced activation of mitogen-activated protein kinases and metastatic activities by gefitinib.

吉非替尼选择性抑制 TNF-α 诱导的丝裂原激活蛋白激酶的激活和转移活性。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Br. J. Cancer (印刷中)
影响因子：
0
作者：
Pattama Singhirunnusorn;Min-Kyung Choo;Kriengsak Krilirdprapamongkol;Yoko Ueno
通讯作者：
Yoko Ueno

Hiroaki Sakurai: "Tumor necrosis factor-α-induced IKK phosphorylation of NF-κB p65 on serine 536 is mediated through the TRAF2, TRAF5 and TAK1 signaling pathway."J.Biol.Chem.. 278(38). 36916-36923 (2003)

Hiroaki Sakurai：“肿瘤坏死因子-α 诱导的 NF-κB p65 丝氨酸 536 上的 IKK 磷酸化是通过 TRAF2、TRAF5 和 TAK1 信号通路介导的。”J.Biol.Chem.. 278(38)。 2003）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Vanillin suppresses tumor invasion and metastasis of breast cancer cells.

香草醛抑制乳腺癌细胞的肿瘤侵袭和转移。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Eur. J. Pharm. Sci. (印刷中)
影响因子：
0
作者：
Pattama Singhirunnusorn;Min-Kyung Choo;Kriengsak Krilirdprapamongkol
通讯作者：
Kriengsak Krilirdprapamongkol

Urinary trypsin inhibitor suppresses surgical stress-facilitated lung metastasis of murine colon cell carcinoma, colon 26-L5 cells.

尿胰蛋白酶抑制剂可抑制手术应激促进的小鼠结肠细胞癌（结肠 26-L5 细胞）的肺转移。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Anticancer Res. (印刷中)
影响因子：
0
作者：
Pattama Singhirunnusorn;Min-Kyung Choo;Kriengsak Krilirdprapamongkol;Yoko Ueno;Isaku Yoshioka
通讯作者：
Isaku Yoshioka