TAB1介导MDM2/MDMX/p53通路在乳腺癌化疗耐药中的作用及机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81803015
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.5万
  • 负责人：
    耿倩倩
  • 依托单位：
    西安交通大学
  • 学科分类：
    H1821.肿瘤治疗抵抗
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Drug resistance is the main reason for clinical chemotherapy failure. However, the effective intervention is scarce. The negative feedback loop of MDM2/MDMX -p53 is proved to play a key role in determining tumor cell growth, apoptosis, invasion and metastasis, which is an important mechanism for the development of resistance to chemotherapy. Our previous study synthetized a polypeptide targeting the MDM2/MDMX/p53 circuitry, named MDM2/MDMX inhibitory protein, and showed that it inhibited drug resistance breast cancer cell proliferation, along with high expression of TAB1. Therefore，we hypothesized that the MDM2/MDMX inhibitory protein could reverse drug resistance in breast cancer, and MDM2/MDMX/p53 signal pathway regulated breast cancer cell drug resistance by the regulation of TAB1. This study will elucidate whether the inhibitory protein can reverse breast cancer cell drug resistance, and the mechanism of action of TAB1 in regulating MDM2/MDMX/p53 pathway. To provide a potential target drug for reversing breast cancer drug resistance, develop new ideas and offer theoretical basis for exploring the mechanism of MDM2/MDMX/p53 circuitry in breast cancer drug resistance.
耐药是导致乳腺癌化疗失败的主要原因，目前却缺少有效的干预手段。MDM2，MDMX与p53 构成负反馈调节环参与肿瘤发生、凋亡、侵袭和转移，不少研究者认为MDM2/MDMX/p53通路同样参与化疗耐药的产生。课题组在前期研究中合成了靶向阻断MDM2/MDMX/p53通路的多肽-靶向 MDM2/MDMX小分子抑制剂，该多肽可抑制乳腺癌耐药细胞增殖，诱导TAB1蛋白表达水平增加。 因此我们提出假设:靶向MDM2/MDMX小分子抑制剂对乳腺癌化疗耐药具有逆转作用，同时TAB1可能参与介导MDM2/MDMX/p53通路逆转乳腺癌耐药的分子机制。本课题拟采用多种分子生物学方法明确该抑制剂是否能够逆转乳腺癌耐药，探讨TAB1在MDM2/MDMX/p53通路调控逆转乳腺癌耐药的具体分子机制。旨在为逆转乳腺癌耐药提供可能的靶向治疗药物,为阐明MDM2/MDMX/p53通路逆转耐药的具体机制提供理论基础和思路

结项摘要

乳腺癌是女性恶性肿瘤相关死亡的首要病因，肿瘤耐药是引起化疗失败和疾病进展的主要原因之一，也是目前乳腺癌研究的热点、难点。肿瘤耐药的机制异常复杂，更为准确的把握乳腺癌耐药的分子机制，针对耐药通路调控合成逆转剂，则能大大改善乳腺癌患者预后。研究显示，MDM2，MDMX与p53 构成负反馈调节环参与肿瘤发生、凋亡、侵袭和转移，不少研究者认为MDM2/MDMX/p53通路同样参与化疗耐药的产生。课题组前期研究已成功合成了靶向阻断MDM2/MDMX/p53通路的多肽，即靶向 MDM2/MDMX小分子抑制剂，且该多肽可抑制乳腺癌耐药细胞增殖并诱导TAB1蛋白表达水平增加。 因此我们提出假设:靶向MDM2/MDMX小分子抑制剂对乳腺癌化疗耐药具有逆转作用，同时TAB1可能参与介导MDM2/MDMX/p53通路逆转乳腺癌耐药的分子机制。本课题采用多种分子生物学方法证实，MCF-7/DOX和ZR-7530/DOX细胞中MDM2/MDMX小分子抑制剂具有逆转乳腺癌阿霉素耐药的生物学作用（抑制细胞增殖、阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡以及抑制细胞膜转运功能等），裸鼠乳腺癌耐药移植瘤模型中，MDM2/MDMX小分子抑制剂同样具有抑制生长和阿霉素增敏作用，人乳腺癌组织中TAB1高表达且MDM2、MDMX低表达者预后较好；进一步研究明确MDM2/MDMX小分子抑制剂通过TAB1/TAK1/P38 MAPK通路发挥作用。本项目一方面肿瘤耐药的发生机制提供了新的研究方向，另一方面为逆转乳腺癌耐药提供了新的治疗靶点及初步的药物前体；具有潜在的临床转化的应用前景。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
α-Mangostin suppresses the de novo lipogenesis and enhances the chemotherapeutic response to gemcitabine in gallbladder carcinoma cells via targeting the AMPK/SREBP1 cascades
α-山竹素通过靶向 AMPK/SREBP1 级联抑制胆囊癌细胞中的从头脂肪生成并增强对吉西他滨的化疗反应
  • DOI：
    10.1111/jcmm.14785
  • 发表时间：
    2019-11-25
  • 期刊：
    JOURNAL OF CELLULAR AND MOLECULAR MEDICINE
  • 影响因子：
    5.3
  • 作者：
    Shi, Yu;Fan, Yangwei;Dong, Danfeng
  • 通讯作者：
    Dong, Danfeng
Recombinant Dual-target MDM2/MDMX Inhibitor Reverses Doxorubicin Resistance through Activation of the TAB1/TAK1/p38 MAPK Pathway in Wild-type p53 Multidrug-resistant Breast Cancer Cells
重组双靶点 MDM2/MDMX 抑制剂通过激活野生型 p53 多重耐药乳腺癌细胞中的 TAB1/TAK1/p38 MAPK 通路逆转阿霉素耐药性
  • DOI：
    10.7150/jca.32765
  • 发表时间：
    2020-01-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF CANCER
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Fan, Yangwei;Ma, Ke;Geng, Qianqian
  • 通讯作者：
    Geng, Qianqian
MDM2 /MDMX 双靶点抑制蛋白在 p53 突变型乳腺癌中的作用及机制
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    现代肿瘤医学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    耿倩倩
  • 通讯作者：
    耿倩倩
SOX18 exerts tumor-suppressive functions in papillary thyroid carcinoma through inhibition of Wnt/β-catenin signaling
SOX18 通过抑制 Wnt/β-catenin 信号传导在甲状腺乳头状癌中发挥肿瘤抑制功能
  • DOI：
    10.1016/j.yexcr.2020.112249
  • 发表时间：
    2020-11-01
  • 期刊：
    EXPERIMENTAL CELL RESEARCH
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Geng, Qianqian;Deng, Huixing;Cui, Feibo
  • 通讯作者：
    Cui, Feibo

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其他文献

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    10.19663/j.issn2095-9869.20190221002
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    2019
  • 期刊：
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    张永雨
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  • 发表时间：
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    曲胜路;杨茹君;耿倩倩;刘媛;谢赫
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    2016
  • 期刊：
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  • 作者：
    耿倩倩;王彦华;轩淑欣;毛清云;赵建军;申书兴
  • 通讯作者：
    申书兴

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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