鎖状ペプチドの直接的、高立体選択的修飾法の開発と応用

线性肽直接、高度立体选择性修饰方法的开发和应用

基本信息

批准号：
15750033
负责人：
大井貴史
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

初年度の研究により、キラル相間移動触媒の特徴を生かしたジペプチド類のN末端不斉アルキル化反応において、触媒の分子構造が反応の立体選択性を大きく左右することが明らかとなった。この知見を基に本年度は、N末端をシッフ塩基とすることで活性化したトリペプチドを基質とする反応を足掛かりとして、オリゴペプチドの高立体選択的官能基化に取り組み、適切な分子デザインを施した触媒を用いることで、既存のペプチドの不斉アルキル化による修飾にとどまらず、完全に非天然型の鎖状ペプチドの不斉合成のための新たな手法を確立することができた。続いて、ペプチド類のアルキル化に極めて有効であったデザイン型キラル相間移動触媒の可能性をさらに評価するため、プロキラルなα-アミノ酸アミドのシッフ塩基の不斉アルキル化反応への展開を計った。その結果、アミド部位の保護基としてジフェニルメチル基を有する基質と組み合わせることで、高い反応性、選択性の獲得に成功した。特に、単純な構造の第二級ハロゲン化アルキルとの反応が、穏和な条件下円滑に、しかも高エナンチオ選択的に進行する点は注目に値すると言える。これにより、通常の方法では合成が困難である、立体的に混み合った不斉四級炭素を有する光学活性1,2-ジアミン類を容易に得ることができる。さらに、これまでほとんど報告例のない、β-位に不斉炭素を有する第一級ハロゲン化アルキルとの相間移動条件下での反応における顕著な二重立体区別及び速度論的分割を実現し、生成物のα-位及び-位の二つの不斉炭素の立体化学を一挙にしかも高度に制御することが可能であることを明確に示した。

第一年的研究表明，催化剂的分子结构极大地影响了二肽的N末端不对称烷基化反应的立体选择性，从而利用了手性相转移催化剂的特征。基于这一发现，今年，我们已经能够使用使用N-末端作为底物进行激活的三肽的反应，并通过使用适当的分子设计使用催化剂来对寡肽进行高度立体选择性的功能，而不是通过完全非自然的序列形式来建立序列化的新方法。烷基化。接下来，为了进一步评估设计型手性相转移催化剂的潜力，该催化剂在烷基化肽中非常有效，我们对核α-氨基酸酰胺的Schiff碱基的不对称烷基化反应进行了分析。结果，通过将其与二苯基甲基作为酰胺部分保护组的底物相结合来实现高反应性和选择性。尤其值得注意的是，在轻度条件下和高度对映射的情况下，简单的结构二级烷基卤化物的反应顺利进行。这使得具有具有不对称的四级碳的光学活跃1,2-二胺在空间上拥挤，很难使用常规方法合成。 Furthermore, it has been shown that it is possible to achieve a pronounced double stereodistinguishing and kinetic resolution in reactions with primary alkyl halides having asymmetric carbons at the β-position, which have been rarely reported, under phase transfer conditions, and to highly control the stereochemistry of the two asymmetric carbons at the α- and -positions of the products in one go.