Maf系bZip転写因子のバイオロジーと金(Au)製剤の抗リウマチ作用機構

基于 Maf 的 bZip 转录因子的生物学和金 (Au) 制剂的抗风湿作用机制

基本信息

批准号：
14770728
负责人：
片岡浩介
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Nara Institute of Science and Technology (2003)Tokyo Institute of Technology (2002)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

项目摘要

昨年度までに、抗リウマチ作用を持つ金(Au)を含む化合物が、細胞の酸化ストレス感知システムの重要な一部をなすbZip型転写因子Nrf2/Small Mafを活性化することにより、ヘムオキシゲナーゼなどの一群の抗酸化ストレス遺伝子群を発現誘導することをあきらかにしてきた。また、昨年度は、細胞に酸化的なストレスを与えると言われているグルコースによって、やはりbZip転写因子に属するMaf関連タンパク質のメンバーであるMafAの活性が制御を受けていることをあらたに見い出し、本年度はこの活性制御メカニズムや意義を追究した。MafAは新規に発見したMafファミリー因子のひとつで、膵臓のβ細胞に非常に限局して発現しており、インスリン遺伝子の細胞特異的・血糖(グルコース濃度)依存的な転写制御において中心的な役割を果たす転写因子であることがわかった。また、別のMafファミリー因子c-Mafが膵臓のα細胞に限局して発現しており、グルカゴン遺伝子の細胞特異的な転写制御を行っていることを見いだした。すなわち、Mafファミリーに属する転写因子群が膵臓の内分泌細胞の細胞種特異的に発現していて、それぞれの細胞の特化した機能の維持を担っていることをあきらかにすることができた。また、MafAおよびc-Mafによるインスリンおよびグルカゴン遺伝子の転写制御機構を詳細に解析するなかで、これらの遺伝子の発現調節に関わる転写因子Islet-1の新しいsplicing variantを見いだし、その性質を調べた。このvariant(Islet-1β)は膵島β細胞に発現していて、これまでに知られていたIslet-1(Islet-1α)と異なりリン酸化を受けず、より強い転写活性化能を持つことがわかった。

去年，人们发现具有抗风湿作用的含金（Au）化合物可以激活bZip型转录因子Nrf2/Small Maf，该因子是细胞氧化应激传感系统的重要组成部分。它诱导一组抗氧化应激基因的表达。另外，去年我们发现MafA（Maf相关蛋白的成员，也属于bZip转录因子）的活性受到葡萄糖的调节，据说会对细胞造成氧化应激，并研究了其机制和意义。这个活动控制。 MafA 是一种新发现的 Maf 家族因子，在胰腺 β 细胞中局部表达，在胰岛素基因的细胞特异性、血糖（葡萄糖浓度）依赖性转录控制中发挥核心作用。这是一个转录因子，其作用是我们还发现，另一种 Maf 家族因子 c-Maf 仅在胰腺 α 细胞中表达，并以细胞特异性方式控制胰高血糖素基因的转录。换句话说，我们能够证明属于 Maf 家族的转录因子在胰腺内分泌细胞中以细胞类型特异性的方式表达，并负责维持每个细胞的特殊功能。此外，通过详细分析MafA和c-Maf对胰岛素和胰高血糖素基因的转录控制机制，我们发现了参与调节这些基因表达的转录因子Islet-1的新剪接变体，并研究了其特性。这种变体（Islet-1β）在胰岛β细胞中表达，与之前已知的Islet-1（Islet-1α）不同，它不发生磷酸化，具有更强的转录激活能力。