恒常性維持シグナルの変換体としてのMaf転写因子の活性調節システムの解明

阐明 Maf 转录因子作为稳态信号转换器的活性调节系统

• 批准号: 20052018
• 负责人: 片岡 浩介
• 金额: $ 3.97万
• 依托单位: Nara Institute of Science and Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20052018/
• 关键词: 転写制御因子; タンパク質分解; 遺伝子発現制御; シグナル伝達

本研究の目的は、細胞外環境に応じたシグナルを、転写因子Mafが感知して活性を変化させることによって、生体の恒常性維持に寄与する調節システムを解明することである。Maf転写因子ファミリーは、生体内で細胞の分化・恒常性の維持に重要な役割を担っていることがあきらかにされている。これまでに、Maf因子群は恒常的にリン酸化されており、細胞外の環境に応答して安定性(分解速度)が制御されるという新規のシステムによって、「シグナル変換体」として機能することをあきらかにしてきた。これまでにMafAタンパク質のリン酸化依存的な分解機構の重要性があきらかになったので、本課題ではその類似性から、MafBおよびc-Mafタンパク質のリン酸化部位をそれぞれ9カ所、6カ所同定し、タンパク質分解に重要な寄与をする部位を特定した。さらに、これらのリン酸化依存的にMafBおよびc-Mafに結合し、ユビキチンを付加する酵素E3リガーゼを同定することに成功した。また、この酵素によりMafBとc-Mafのタンパク質量および活性は負に制御されることをあきらかにした。一方、MafAはこのE3リガーゼと結合するもののほとんど分解促進されることがないという事実を突き止めた。すなわち、構造的に類似した転写因子であるMafA, MafB, c-Mafが異なる分解系によって制御されていて、細胞外シグナルの受容と変換において異なる役割を担い、異なるDECODEシステムを形成していることがあきらかになった。また、これらのMaf因子群のリン酸化による分解経路と、発癌過程との関連を新たに発見した。

本研究的目的是阐明通过感应细胞外环境信号并通过转录因子 Maf 改变其活性来维持体内稳态的调节系统。 Maf转录因子家族已被证明在维持体内细胞分化和稳态中发挥重要作用。迄今为止，Maf 因子已被证明通过一种新颖的系统发挥“信号转换器”的作用，在该系统中，它们不断磷酸化，并且其稳定性（降解率）根据细胞外环境进行控制。由于MafA蛋白磷酸化依赖性降解机制的重要性已被揭示，在本项目中我们分别鉴定了MafB和c-Maf蛋白中的9个和6个磷酸化位点，根据它们的相似性，鉴定出对MafA蛋白有重要贡献的位点。蛋白质降解。此外，我们成功鉴定了一种 E3 连接酶，它以磷酸化依赖性方式与 MafB 和 c-Maf 结合并添加泛素。我们还证明 MafB 和 c-Maf 的蛋白质水平和活性受到该酶的负调节。另一方面，我们发现虽然MafA与该E3连接酶结合，但其降解几乎不被促进。也就是说，结构相似的转录因子MafA、MafB和c-Maf受到不同降解系统的调控，在细胞外信号的接收和转导中发挥不同的作用，并形成不同的DECODE系统。此外，我们新发现了这些Maf因子的磷酸化降解途径与致癌过程之间的关系。

项目成果

c-Maf and MafB transcription factors are differentially expressed in Huxley's and Henle's lavers of the inner root sheath of the hair follicle and regulate cuticle formation.

c-Maf 和 MafB 转录因子在毛囊内根鞘的 Huxleys 和 Henles lavers 中差异表达，并调节角质层形成。

• 发表时间: 2010
• 期刊: Journal of Dermatological Science 57
• 作者: 上村彰、吉田秀郎;他;吉田秀郎;山本敬祐;安達雄亮;吉田秀郎;吉田秀郎;吉田秀郎;吉田秀郎;吉田秀郎;吉田秀郎;奥雅弥;Miyai M.
• 通讯作者: Miyai M.

Regulation of differentiation and migration of parathyroid during development by transcription factor MafB

转录因子 MafB 对发育过程中甲状旁腺分化和迁移的调控

• 发表时间: 2008
• 作者: 上村彰、吉田秀郎;他;吉田秀郎;山本敬祐;安達雄亮;吉田秀郎;吉田秀郎;吉田秀郎;吉田秀郎;吉田秀郎;吉田秀郎;奥雅弥;Miyai M.;金井賢一;Steven B.Bleyl;金井賢一;Keisuke Nimura;金井賢一;白鳥秀卓;白鳥秀卓;宮井雅史;白鳥秀卓;植田沙央里;神谷明代
• 通讯作者: 神谷明代

転写因子MafBによる副甲状腺の分化と移動の制御

转录因子 MafB 控制甲状旁腺分化和迁移

• 发表时间: 2008
• 作者: 上村彰、吉田秀郎;他;吉田秀郎;山本敬祐;安達雄亮;吉田秀郎;吉田秀郎;吉田秀郎;吉田秀郎;吉田秀郎;吉田秀郎;奥雅弥;Miyai M.;金井賢一;Steven B.Bleyl;金井賢一;Keisuke Nimura;金井賢一;白鳥秀卓;白鳥秀卓;宮井雅史;白鳥秀卓;植田沙央里;神谷明代;神谷明代
• 通讯作者: 神谷明代

Regulation of transactivator and non-transactivator functions of MafA by SUMOylation and phosphorylations in oncogenic transformation

致癌转化中通过 SUMO 化和磷酸化调节 MafA 的反式激活子和非反式激活子功能

• 发表时间: 2009
• 作者: 上村彰、吉田秀郎;他;吉田秀郎;山本敬祐;安達雄亮;吉田秀郎;吉田秀郎;吉田秀郎;吉田秀郎;吉田秀郎;吉田秀郎;奥雅弥;Miyai M.;金井賢一;Steven B.Bleyl;金井賢一;Keisuke Nimura;金井賢一
• 通讯作者: 金井賢一

転写因子MafAのトランスフォーメーション活性におけるリン酸化とSUMO化の役割

磷酸化和SUMO化在转录因子MafA转化活性中的作用

• 发表时间: 2009
• 作者: 上村彰、吉田秀郎;他;吉田秀郎;山本敬祐;安達雄亮;吉田秀郎;吉田秀郎;吉田秀郎;吉田秀郎;吉田秀郎;吉田秀郎;奥雅弥;Miyai M.;金井賢一;Steven B.Bleyl;金井賢一
• 通讯作者: 金井賢一