抗生物質N1999-A2の分子認識機構の解明

阐明抗生素N1999-A2的分子识别机制

基本信息

批准号：
02J10469
负责人：
小林正治
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

项目摘要

世界最大規摸の海産物食中毒シガテラの主要原因毒素であるシガトキシン(CTX)は、6〜9員環の13個のエーテル環が梯子上に連なった巨大分子である。当研究室ではすでに、同族体の一つであるCTX3Cの全合成に成功しているが、CTX3Cよりも構造的に複雑で、毒性も強いCTXの全合成は未だ達成されていない。今回、CTXの左側部分に相当するABCDE環部の効率的合成に初めて成功した。従来の合成法を改良し、CTX類全合成の共通中間体となるABCD環部のグラムスケールでの実践的な合成に成功した。二重結合の異性化、アリルアセテートへの変換、ニッケル触媒によるアルケニルボレートとのカップリングにより、わずか3工程で立体選択的にジヒドロキシブテニル側鎖を導入するができた。更に、O,S-アセタール形成反応、閉環メタセシス反応およびアリル化反応を駆使して、E環およびF環に相当する炭素骨格を導入することに成功した。当初、不安定と予測されたA環のジアリリックエーテル結合を破壊することなくE環を構築できた意義は大きい。アリル化の立体選択性を改善するため、DE環モデルを用いて条件検討した。その結果、アノメリックスルホンだけでなく、スルフィド、スルホキシド、フルオリドからもアリル基を導入できることがわかった。特に、隣接するヒドロキシル基を無保護にしてTiCl_4を用いると、望むβ-アリル化体が優先した。アノマー効果に支配されないβ-選択的なアリル化反応は珍しく、6員環化合物での一般性が示されれば、β-選択的なC-グリコシル化反応の新規な方法論の開発につながる可能性がある。また、不斉アルドール反応を用いた新規なE環構築法を開発し、E環が8員環であるCTX3C型のABCDE環部の立体選択的合成にも成功した。

Sigatoxin（CTX）是世界上最大的海鲜食物中毒毒素，是一种大分子，由13个6至9元的醚环组成，与梯子相连。我们的实验室已经成功地完全合成了其同源物之一CTX3C，但是CTX的总合成尚未实现结构更复杂，更毒性，而毒性比CTX3C更具毒性。这次，我们成功地完成了ABCDE环的第一个有效合成，该合成与CTX的左侧相对应。常规的合成方法已得到改进，ABCD环部分的实际合成是CTX组的总合成的常见中间体，已成功地按照量表进行了。通过将双键异构化，转化为乙酸烯丙基，并与烷基酿造酸酯通过镍催化剂偶联，二羟基丁烯基侧链被立体选择性地在只有三个步骤中引入。此外，通过使用O，成功引入了与E和F环相对应的碳骨架，通过使用O，S乙的形成反应，闭合环的分解反应和烯丙基化反应。 E环的意义能够在不破坏A环的底醚键的情况下构造，最初预测这是不稳定的。为了提高烯丙基化的立体选择性，使用DE环模型检查了条件。结果，发现不仅可以从硫化物，硫化物，亚氧化物和氟化物中引入烯丙基基团。特别是，当TICL_4与未受保护的相邻羟基一起使用时，首选所需的β容覆盖的产物。 β选择性的烯丙基化反应不受异构效应的控制，六元环化合物的通用性可能导致开发用于β-选择性C-糖基化反应的新方法。我们还使用不对称醛醇反应开发了一种新型的电子环构建方法，并成功地实现了CTX3C型ABCDE环部分的立体选择性合成，该部分具有8元环。