9員環エンジイン抗腫瘍性抗生物質の全合成と分子認識機構の解明

九元烯二炔抗肿瘤抗生素的全合成及分子识别机制的阐明

基本信息

批准号：
17710176
负责人：
小林正治
金额：
$ 2.37万
依托单位：
Osaka Prefecture University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

スマンクスとして肝癌治療に使用されているネオカルジノスタチンは、活性本体である低分子クロモフォアとアミノ酸113残基からなるアポタンパク質との1対1複合体である。前年にネオカルジノスタチンクロモフォアのアグリコンの合成に成功したので、本年は全合成を検討した。ネオカルジノスタチンクロモフォアの全合成に向けて最も困難な課題は、2-メチルアミノ糖のアグリコンヘの立体選択的な導入である。アグリコンは光や熱、酸塩基性条件に非常に不安定であるため、穏和で官能基選択的なグリコシル化条件の開発が必要であった。本研究では、反応性の高いグリコシド供与体であるフッ化糖を用いたグリコシル化を検討した。テトラアセチルフコースを原料として、1-フルオロ-2-メチルアミノ糖の合成を検討したが、最終生成物の精製過程で化合物の分解が起こり、目的とするグリコシド供与体を得ることができなかった。粗生成物のNMR解析ではフッ化糖の形成が確認できたことから、1-フルオロ-2-メチルアミノ糖固有の不安定性が原因であることがわかった。一方で、安定な1-フルオロー2-アジド糖を用いたグリコシル化も検討し、モデル基質を用いた場合ではあるが、日的とするβ-グリコシドを優先的に得る手法を見出した。しかしながら、2-アジド糖から2-メチルアミノ糖への変換が困難であったため、本手法を全合成に応用することはできなかった。また、縮環系エンジイン抗生物質マヂュロペプチンクロモフォアの全合成に向けて、エキソエンジイン骨格の構築を検討した。(α-ハロエポキシドの開環反応によりエキソエンジインを合成しようとしたが、共役エンジインが生成し、日的物を得ることはできなかった。種々検討した結果、SmI_2を用いたジメシレートのオレフィン化反応によって、エキソエンジイン骨格が得られることがわかった。

新制癌菌素（Smanx）用于治疗肝癌，是活性物质、低分子量发色团和由 113 个氨基酸残基组成的脱辅基蛋白之间的一对一复合物。由于去年我们成功合成了新卡抑素发色团的糖苷配基，所以今年我们考虑全合成。新制癌菌素发色团的全合成最困难的挑战是将2-甲氨基糖立体选择性地引入糖苷配基中。由于糖苷配基对光、热和酸碱条件极不稳定，因此有必要开发温和且官能团选择性的糖基化条件。在这项研究中，我们研究了使用氟化糖的糖基化，氟化糖是高反应性糖苷供体。我们研究了以四乙酰基岩藻糖为原料合成1-氟-2-甲氨基糖，但在最终产品的纯化过程中发生了化合物的分解，导致无法获得所需的糖苷供体。粗产物的NMR分析证实了氟化糖的形成，表明1-氟-2-甲氨基糖的固有不稳定性是其原因。另一方面，我们还研究了使用稳定的1-氟-2-叠氮糖进行糖基化，并找到了一种优先获得所需β-糖苷的方法，尽管使用的是模型底物。然而，该方法无法应用于全合成，因为难以将2-叠氮糖转化为2-甲氨基糖。此外，我们研究了外烯二炔骨架的构建，用于全合成稠合烯二炔抗生素马杜肽素发色团。（我们尝试通过α-卤代环氧化物的开环反应合成外烯二炔，但生成了共轭烯二炔，无法获得商业产品。经过多方研究，我们发现使用SmI_2对二甲磺酸酯进行烯化反应，发现该反应产生了外烯二炔骨架。