9員環エンジイン抗腫瘍性抗生物質の全合成と分子認識機構の解明

九元烯二炔抗肿瘤抗生素的全合成及分子识别机制的阐明

基本信息

批准号：
17710176
负责人：
小林正治
金额：
$ 2.37万
依托单位：
Osaka Prefecture University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

スマンクスとして肝癌治療に使用されているネオカルジノスタチンは、活性本体である低分子クロモフォアとアミノ酸113残基からなるアポタンパク質との1対1複合体である。前年にネオカルジノスタチンクロモフォアのアグリコンの合成に成功したので、本年は全合成を検討した。ネオカルジノスタチンクロモフォアの全合成に向けて最も困難な課題は、2-メチルアミノ糖のアグリコンヘの立体選択的な導入である。アグリコンは光や熱、酸塩基性条件に非常に不安定であるため、穏和で官能基選択的なグリコシル化条件の開発が必要であった。本研究では、反応性の高いグリコシド供与体であるフッ化糖を用いたグリコシル化を検討した。テトラアセチルフコースを原料として、1-フルオロ-2-メチルアミノ糖の合成を検討したが、最終生成物の精製過程で化合物の分解が起こり、目的とするグリコシド供与体を得ることができなかった。粗生成物のNMR解析ではフッ化糖の形成が確認できたことから、1-フルオロ-2-メチルアミノ糖固有の不安定性が原因であることがわかった。一方で、安定な1-フルオロー2-アジド糖を用いたグリコシル化も検討し、モデル基質を用いた場合ではあるが、日的とするβ-グリコシドを優先的に得る手法を見出した。しかしながら、2-アジド糖から2-メチルアミノ糖への変換が困難であったため、本手法を全合成に応用することはできなかった。また、縮環系エンジイン抗生物質マヂュロペプチンクロモフォアの全合成に向けて、エキソエンジイン骨格の構築を検討した。(α-ハロエポキシドの開環反応によりエキソエンジインを合成しようとしたが、共役エンジインが生成し、日的物を得ることはできなかった。種々検討した結果、SmI_2を用いたジメシレートのオレフィン化反応によって、エキソエンジイン骨格が得られることがわかった。

Neocaldinostatin用作治疗肝癌的SMANX，是一个小分子发色团，活性体和由113个氨基酸残基组成的载脂蛋白的一对一复合物。上一年，我们成功合成了新可甲吡啶替替汀发色团的良性，因此我们研究了今年的总合成。新加多诺替替汀发色团的总合成最具挑战性的挑战是将2-甲基氨基糖的立体选择引入到agllycone上。在光，热和酸基体条件下，aglycones非常不稳定，这需要发展轻度，功能性选择性糖基化条件。在这项研究中，我们使用荧光糖（一种高反应性糖苷供体）研究了糖基化。使用四乙酰基浓度作为起始材料，研究了1-氟-2-甲基氨基糖的合成，但最终产物纯化过程导致该化合物的分解，并且未获得靶糖苷供体。对原油的NMR分析证实了荧光糖的形成，发现1-氟-2-甲基氨基糖的不稳定性是原因。另一方面，我们还使用稳定的1-氟2-齐多糖研究了糖基化，并找到了一种优先获得β-糖苷的方法，尽管使用了模型底物。但是，由于很难从2-氮杂糖到2-甲基氨基糖的转化，因此该方法无法应用于总合成。此外，我们研究了源自脑骨骼的构建，以准备融合基于环的基于融合环的乙二醇抗生素Madilopeptin发色团的总合成。（我们试图通过α-哈洛氧化的环反应反应来合成oxoenedinine，但产生了共轭的肾上腺素，并且没有获得每日产物。已经进行了各种研究，发现可以使用SMI_2通过氧甲甲酸酯来获得exoenediine骨架。