神経突起伸張作用を有するメリラクトンAの全合成研究

具有神经突延伸作用的美利内酯A的全合成研究

基本信息

批准号：
13780464
负责人：
井上将行
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2002
项目状态：
已结题

项目摘要

2000年に単離・構造決定が報告されたメリラクトンAは、極めて低い濃度(0.1M)でラットの皮質ニューロンの神経突起の伸張活性を示す。このような神経栄養性因子用活性を示す低分子は、アルツハイマー病に対する薬として期待されている。メリラクトンAあるいはその類縁体は、多数の四級炭素とオキセタンを分子内に持ち、全合成自体が挑戦的な課題である。また、天然からの供給も困難なことから、活性発現機構の研究のためにも、実践的な合成による供給が不可欠である。そこで本合成では、生物学的研究を視野に入れ、収束的かつ柔軟なルートで全合成を達成する事を第一の目的とする。さらに、メリラクトンAの構造活性相関、標識化により、神経栄養因子用活性に関っているたんぱく質を明らかにするための生物学的プローブ開発を第二の目的とする。光反応によりまず2つの四級炭素を同時構築した。得られた化合物から閉環オレフィンメタセシスを経て8員環を合成した。8員環ジケトンの立体選択的分子内アルドール反応で、メリラクトンの5-5の縮環システムを得た。また、分子内アルドール反応の不斉化の検討も同時に進行しており、現在までに、60%eeで5-5の縮環化合物を得ることに成功している。さらに、ラセミの縮環化合物から、四級炭素の導入などの炭素炭素結合反応を経て、メリラクトンの全合成に成功した。

Melilactone A 的分离和结构于 2000 年被报道，在极低浓度 (0.1M) 下，在大鼠皮质神经元中表现出神经突生长活性。表现出这种神经营养因子活性的小分子有望成为治疗阿尔茨海默病的药物。 Melilactone A 或其类似物的分子中含有许多季碳和氧杂环丁烷，这使得全合成本身成为一个挑战。此外，由于天然提供它很困难，因此为了研究活性表达机制，必须通过实际合成来提供它。因此，本次合成的首要目标是结合生物学研究，采用收敛且灵活的路线实现全合成。此外，第二个目标是开发生物探针，通过melilactone A的构效关系和标记来阐明参与神经营养因子活性的蛋白质。首先，通过光反应同时构建两个季碳。由所得化合物通过闭环烯烃复分解反应合成8元环。通过8元环二酮的立体选择性分子内醇醛缩合反应得到了5-5环稠合的美利内酯体系。同时，我们也在进行分子内羟醛反应不对称性的研究，目前已经成功获得了ee值60%的5-5稠环化合物。此外，他们通过引入季碳的碳-碳键合反应成功地从外消旋稠环化合物全合成了三内酯。