イオンチャネルを制御する巨大複雑天然物の網羅的全合成および新機能分子の創出

控制离子通道的大型复杂天然产物的综合全合成和新功能分子的创建

基本信息

批准号：
17H00886
负责人：
井上将行
金额：
$ 27.62万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2017
资助国家：
日本
起止时间：
2017-04-01 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17H00886/
关键词：
合成化学全合成生物活性分子の設計生理活性

项目摘要

生命現象の根幹をなすイオンチャネルは、感覚・感情・思考などに深くかかわり、その機能不全は多くの疾患を引き起こす。そのため、チャネルに作用する医薬品の合理的な開発は、現代科学における緊急課題である。分子量が500を超え酸素官能基が密集した巨大複雑天然物は、一般的な医薬品や天然物では実現不可能な、チャネルの高選択的阻害・活性化を可能にする。そこで、申請者は複雑天然物の全合成およびチャネルの機能解析・制御法開発のための新機能分子創出を目的とした。すでに申請者は、モデル基質において三成分連結反応(method A, method B)およびラジカル二量化反応(method C)の開発に成功しており、これらが分子の複雑性を一挙に増すことが出来ることを報告した。本研究提案では、method A-Cを創造的に組み合わせることによって、全合成が極めて困難なイオンチャネルに作用する巨大複雑天然物群の超効率的構築を実現する。本年度は、特にレジニフェラトキシン、スクアモシンAおよびバトラコトキシンの全合成ルートの確立を目標とした。以下に成果を報告する。レジニフェラトキシンは、TRPV1チャネルを介した強力な鎮痛作用を有する。5/7/6員環上に酸素官能基が密集していることが構造的特徴であり、全合成が極めて困難な巨大複雑天然物の代表例といえる。method Aを利用して合成した中間体から、すでに全合成を達成した。スクアモシンAは、Ca2+依存性K+チャネル活性化作用と強力な細胞毒性を有し、抗がん剤として期待されている。そのビステトラヒドロフラン構造を、method Cによって一挙に構築した。バトラコトキシン(電位依存性Na+チャネル活性化)の全合成では、まず、ラジカル－極性交差反応(method B)によって二成分の連結し、多数の酸素官能基を有するステロイド骨格を効率的に構築した。

构成生命现象基础的离子渠道深深地参与了感觉，情感，思想等，它们的功能障碍会导致许多疾病。因此，在渠道上作用的药物的合理发展是现代科学的紧迫问题。分子量超过500和密集的氧官能团的巨大复杂天然产物可以高度选择性抑制和激活通道，这对于一般药物和天然产物来说是不可能的。因此，申请人旨在为复杂天然产物的总合成以及通道的功能分析和控制方法创建新的功能分子。申请人已经成功地开发了模型底物中的三成分连接反应（方法A，方法B）和根部二聚反应（方法C），并报告说这些反应可以立即加起来分子的复杂性。在这项研究建议中，通过创造性地结合方法A-C，我们意识到了在离子通道上起作用的巨大复杂的自然产品组的超高构造，这极难完全合成。今年，尤其是，尤其是为树脂毒素，鳞状毒素A和巴氏毒素建立总合成途径。结果如下报告。树脂毒素通过TRPV1通道具有有效的镇痛作用。它的结构特征是氧官能团集中在6元环上，这使其成为巨大，复杂的天然产物的代表性示例，总共很难合成。使用方法A合成的中间体已经实现了总合成。鳞状素A具有Ca2+依赖性的K+通道激活和有效的细胞毒性，预计将是抗癌药。使用方法C一次立即构建了bistrahydrofuran结构。在BATRACOTOXIN（电压依赖性Na+通道激活）的总合成中，前两个组件通过自由基偏置反应（方法B）有效地构建具有大量牛基能力组的类固醇主链。

项目成果

期刊论文数量（4）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

ラジカル反応を基盤とした高酸化度天然物の収束的合成戦略

基于自由基反应的高度氧化天然产物的趋同合成策略

DOI：
发表时间：
2017
期刊：
ファルマシア
影响因子：
0
作者：
井上将行;長友優典;占部大介
通讯作者：
占部大介

東京大学大学院薬学系研究科有機反応化学教室ホームページ

东京大学药学研究科有机反应化学系主页

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Unified Total Synthesis of Polyoxin J, L, and Fluorinated Analogues on the Basis of Decarbonylative Radical Coupling Reactions

基于脱羰自由基偶联反应的多氧菌素J、L和氟化类似物的统一全合成

DOI：
10.1002/ange.201706671
发表时间：
2017
期刊：
Angew. Chem., Int. Ed.
影响因子：
0
作者：
H. Fujino;M. Nagatomo;A. Paudel;S. Panthee;H. Hamamoto;K. Sekimizu;and M. Inoue
通讯作者：
and M. Inoue

Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products

基于自由基的复杂天然产物合成方法