イオンチャネルを制御する巨大複雑天然物の網羅的全合成および新機能分子の創出

控制离子通道的大型复杂天然产物的综合全合成和新功能分子的创建

基本信息

批准号：
17H00886
负责人：
井上将行
金额：
$ 27.62万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2017
资助国家：
日本
起止时间：
2017-04-01 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17H00886/
关键词：
合成化学全合成生物活性分子の設計生理活性

项目摘要

生命現象の根幹をなすイオンチャネルは、感覚・感情・思考などに深くかかわり、その機能不全は多くの疾患を引き起こす。そのため、チャネルに作用する医薬品の合理的な開発は、現代科学における緊急課題である。分子量が500を超え酸素官能基が密集した巨大複雑天然物は、一般的な医薬品や天然物では実現不可能な、チャネルの高選択的阻害・活性化を可能にする。そこで、申請者は複雑天然物の全合成およびチャネルの機能解析・制御法開発のための新機能分子創出を目的とした。すでに申請者は、モデル基質において三成分連結反応(method A, method B)およびラジカル二量化反応(method C)の開発に成功しており、これらが分子の複雑性を一挙に増すことが出来ることを報告した。本研究提案では、method A-Cを創造的に組み合わせることによって、全合成が極めて困難なイオンチャネルに作用する巨大複雑天然物群の超効率的構築を実現する。本年度は、特にレジニフェラトキシン、スクアモシンAおよびバトラコトキシンの全合成ルートの確立を目標とした。以下に成果を報告する。レジニフェラトキシンは、TRPV1チャネルを介した強力な鎮痛作用を有する。5/7/6員環上に酸素官能基が密集していることが構造的特徴であり、全合成が極めて困難な巨大複雑天然物の代表例といえる。method Aを利用して合成した中間体から、すでに全合成を達成した。スクアモシンAは、Ca2+依存性K+チャネル活性化作用と強力な細胞毒性を有し、抗がん剤として期待されている。そのビステトラヒドロフラン構造を、method Cによって一挙に構築した。バトラコトキシン(電位依存性Na+チャネル活性化)の全合成では、まず、ラジカル－極性交差反応(method B)によって二成分の連結し、多数の酸素官能基を有するステロイド骨格を効率的に構築した。

离子通道是生命现象的基础，与感觉、情绪和思想密切相关，离子通道的故障会导致许多疾病。因此，合理开发作用于该通道的药物是现代科学面临的紧迫挑战。分子量超过500的巨大复杂天然产物和密集的氧官能团能够高度选择性地抑制和激活通道，这是普通药物或天然产物不可能实现的。因此，申请人的目的是创造新的功能分子用于复杂天然产物的全合成，并开发功能分析和通道控制的方法。申请人已经成功地在模型底物上开发了三组分连接反应（方法A、方法B）和自由基二聚反应（方法C），并且显然这些可以显着增加所报道的分子的复杂性。在本研究计划中，我们将通过创造性地结合A-C方法，实现一组作用于离子通道的大型复杂天然产物的超高效构建，这些天然产物极难完全合成。今年，我们的目标是建立树脂毒素、鳞甲毒素A和箭毒毒素的全合成路线。结果报告如下。 Resiniferatoxin 通过 TRPV1 通道具有有效的镇痛作用。其结构特点是氧官能团密集堆积在5、7、6元环上，可以说是极难完全合成的大型复杂天然产物的代表。使用方法A合成的中间体已经实现了全合成。 Squamosin A具有Ca2+依赖性K+通道激活作用和强细胞毒性，有望成为抗癌药物。使用方法C一步构建双四氢呋喃结构。对于蝙蝠毒素的全合成（电压门控Na+通道激活），我们首先通过自由基极性交叉反应（方法B）连接两个组分，以有效构建具有众多氧官能团的类固醇骨架。

项目成果

期刊论文数量（4）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

ラジカル反応を基盤とした高酸化度天然物の収束的合成戦略

基于自由基反应的高度氧化天然产物的趋同合成策略

DOI：
发表时间：
2017
期刊：
ファルマシア
影响因子：
0
作者：
井上将行;長友優典;占部大介
通讯作者：
占部大介

東京大学大学院薬学系研究科有機反応化学教室ホームページ

东京大学药学研究科有机反应化学系主页

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Unified Total Synthesis of Polyoxin J, L, and Fluorinated Analogues on the Basis of Decarbonylative Radical Coupling Reactions

基于脱羰自由基偶联反应的多氧菌素J、L和氟化类似物的统一全合成

DOI：
10.1002/ange.201706671
发表时间：
2017
期刊：
Angew. Chem., Int. Ed.
影响因子：
0
作者：
H. Fujino;M. Nagatomo;A. Paudel;S. Panthee;H. Hamamoto;K. Sekimizu;and M. Inoue
通讯作者：
and M. Inoue

Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products

基于自由基的复杂天然产物合成方法