低分子神経栄養性因子の全合成・高機能化・機能解析による神経科学の新展開

小分子神经营养因子的全合成、高功能性和功能分析在神经科学领域取得新进展

基本信息

批准号：
16681018
负责人：
井上将行
金额：
$ 19.22万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

(+)-メリラクトンAの非対称化反応を利用した短段階不斉全合成:我々は、前年度までに神経突起伸展作用を有する(-)-メリラクトンA[(-)-1]の不斉全合成に成功した(32工程)。その際、キラル化合物を出発原料として絶対配置を確実に決定し、天然物が(-)-1に対応することを初めて明らかにした。本年度は、メソ対称化合物の非対称化を鍵反応とした、(+)-1の新短段階全合成を実現し、総工程数を劇的に減らした(23工程)。まず、ジメチル無水マレイン酸から対称性を利用した二官能基同時変換により、メソ対称8員環ジケトンを得た。ジケトンに対して様々なキラル塩基を用い、非対称化反応を経るビシクロ[3.3.0]オクタン骨格の構築を試みた。その結果、(S)-1-フェニルエチルアミド誘導体を作用させると、65%eeの望む炭素骨格が高収率で得られた(再結晶後99%ee)。本反応は、キラル塩基の絶対配置により、4つの不斉点(C4,C5,C6,C9)の絶対配置が制御される斬新なものである。得られた骨格から、非天然体である(+)-1の不斉全合成を達成した。メリラクトンA両鏡像体および単純化メリラクトンの神経突起進展作用:神経突起進展作用評価を目的とし、メリラクトンAの構造を単純化した誘導体(2)を設計・合成した。(-)-1,(+)-1および2を、それぞれ培養神経細胞(PC12,Neuro2A,ラット胎児大脳皮質由来の初代神経培養系)に添加し、活性を評価した。その結果、PC12の神経突起進展は観測されなかったが、(-)-1および(+)-1の双方がNeuro 2A,初代神経培養系に同等の活性を示した。また、2はNeuro 2Aにのみ突起進展を引き起こした。これらは、メリラクトンAの活性発現に必要な構造要件と突起進展活性の発現機構の解明のための重要研究成果である。

利用去对称反应短步不对称全合成 (+)-melilactone A 合成成功（32步）。在此过程中，我们使用手性化合物作为起始材料可靠地确定了绝对构型，并首次揭示了天然产物对应于 (-)-1。今年，我们以介观化合物的不对称化为关键反应，实现了(+)-1的新短步全合成，大大减少了总步骤数（23步）。首先，利用对称性将二甲基马来酸酐的两个官能团同时转化得到介观对称的8元环二酮。我们尝试使用二酮的各种手性碱通过去对称反应构建双环[3.3.0]辛烷骨架。结果，当应用(S)-1-苯乙酰胺衍生物时，以高产率获得了具有65％ee的所需碳骨架(重结晶后99％ee)。该反应的新颖之处在于四个不对称点（C4、C5、C6、C9）的绝对构型由手性碱基的绝对构型控制。从获得的骨架中，我们实现了(+)-1的不对称全合成，这是一种非天然产物。美利内酯A和简化美利内酯两种对映体的神经突增殖效应：为了评价神经突增殖效果，设计并合成了结构简化的美利内酯A的衍生物(2)。将(-)-1、(+)-1和2分别添加到培养的神经元(PC12、Neuro2A、源自胎鼠大脑皮层的原代神经元培养系统)中并评价它们的活性。结果，虽然没有观察到PC12的神经突进展，但(-)-1和(+)-1在原代神经元培养系统Neuro 2A中显示出相同的活性。此外，2 仅在 Neuro 2A 中引起突出进展。这些对于阐明melilactone A活性表达所需的结构要求和突起增殖活性的表达机制是重要的研究结果。

项目成果

期刊论文数量（13）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Convergent strategies for syntheses of trans-fused polycyclic ethers

DOI：
10.1021/cr0406108
发表时间：
2005-12-01
期刊：
CHEMICAL REVIEWS
影响因子：
62.1
作者：
Inoue, M
通讯作者：
Inoue, M

Asymmetric Total Synthesis of (-)-Merrilactone A : Use of a Bulky Protective Group as Long-Range Stereocontrolling Element

(-)-Merrilactone A 的不对称全合成：使用大体积保护基团作为长程立体控制元件

DOI：
发表时间：
期刊：
Journal of the American Chemical Society (Submitted)(掲載決定)
影响因子：
0
作者：
Satoshi Ogawa;Tatsuo Naijo;Yasuo Kimura;Hisao Ishii;Michio Niwano;M.Inoue et al.
通讯作者：
M.Inoue et al.

ESR Studies on the DNA Cleavage Induced by Enediyne C-1027 Chromophore

烯二炔 C-1027 发色团诱导 DNA 裂解的 ESR 研究