立体選択的三成分ラジカルカップリング反応の開発

立体选择性三组分自由基偶联反应的进展

基本信息

批准号：
15F15410
负责人：
井上将行
金额：
$ 1.47万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-11-09 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

【概要】炭素ラジカル種を介した炭素-炭素結合(C-C)形成反応は、高化学選択的であり、中性条件下進行するため、天然物および有用有機化合物の合成において強力かつ実践的な手法になりうる。我々はカルボン酸から容易に調製可能なα-ヘテロアシルテルリドから、トリエチルボラン／酸素条件下、求核的性質を示すα-ヘテロ炭素ラジカルが、脱一酸化炭素を伴って生じることを見出している。Ovadia研究員は、本ラジカル反応を用いたC-C結合形成プロジェクトに参画し、前年度までにヘテロ芳香族のポリヒドロキシアルキル化を実現した。平成29年度は、確立した方法論を熱病マラリアの特効薬であるキニーネの収束的合成研究に応用展開した。【方法・結果】メロキネンから導出したアルデヒドを出発物として、Trost-リガンドを用いたグリコール酸ピロールエステルとの不斉アルドール反応でジオールを得た。これを酸性条件下アセトニドで保護し、ピロールエステルを得た。これを加水分解し、生じたカルボン酸を活性エステル経由のアシルテルリド化に付した。その結果、目的のアシルテルルリドを立体選択的に合成できた。鍵工程を種々検討した結果、Lewis酸であるSc(OTf)2共存下、アシルテルルリドおよび6-メトキシ-2-(フェニルチオ)キノリンの混合物に空気雰囲気下Et3Bを作用させると、カップリング体を位置および立体選択的に合成できた。さらにスルフィド基の還元でキノリンとした。続く4工程の変換でアセトニド基をエポキシドへと変換できた。その結果、キニーネの形式全合成を達成した。【結論】Ovadia研究員は前年度までに確立したラジカル条件下での含窒素芳香族化合物のポリヒドロキシアルキル化をキニーネの全合成へと応用し、その形式全合成を達成した。

[概述] 通过碳自由基形成碳-碳键（C-C）反应具有高度化学选择性，并且在中性条件下进行，使其成为合成天然产物和有用有机化合物的强大而实用的方法。我们发现，可以很容易地由羧酸制备α-杂酰基碲化物，在三乙基硼烷/氧气条件下除去一氧化碳，会产生表现出亲核性质的α-杂碳自由基。 Ovadia研究员参与了利用这种自由基反应形成C-C键的项目，并在前一年实现了杂芳烃的多羟基烷基化。 2017年，我们将已建立的方法应用于恶性疟特效药奎宁的聚合合成研究。 [方法/结果] 以来自meroquinene的醛为原料，使用Trost配体通过与乙醇酸吡咯酯的不对称羟醛反应获得二醇。在酸性条件下用丙酮化合物对其进行保护，得到吡咯酯。将其水解，所得羧酸通过活性酯形成酰基碲化物。结果，可以立体选择性地合成所需的酰基碲化物。通过检查各个关键步骤，我们发现当 Et3B 在 Sc(OTf)2 共存的空气气氛中应用于酰基碲化物和 6-甲氧基-2-(苯硫基)喹啉的混合物时，路易斯酸，可以立体选择性地合成偶联产物。此外，通过还原硫醚基团得到喹啉。丙酮化物基团可以通过以下四个步骤转化为环氧化物。从而实现了奎宁的正式全合成。【结论】Ovadia研究员将前一年建立的自由基条件下含氮芳香族化合物的多羟基烷基化反应应用于奎宁的全合成，并实现了正式的全合成。