アルツハイマー病におけるMOCAのAPP分解促進効果と軸索再生の機序解明

阐明MOCA促进阿尔茨海默病APP降解及轴突再生机制

基本信息

批准号：
17790221
负责人：
行方和彦
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

これまでModifier of cell adhesion protein(MOCA)の機能の詳細は不明であったが,申請者はMOCAの発現が神経細胞に特異的であり,アクチン繊維を制御するRac1を活性化することを明らかにした。最近,Elmoと呼ばれるタンパク質がMOCAに結合することにより,MOCAの分解を抑制することを発見した。このMOCA-Elmoの複合体には,神経突起伸長に関与するRhoGが結合しており,MOCA-Elmo-RhoGの複合体形成によりRac1は最も強く活性化されていた。細胞膜上に局在するRhoGは活性化されるとMOCA-Elmoの2量体と結合して,MOCAを細胞膜へ引き寄せる機能を持っていた。複合体が形成されたMOCAはRac1結合部位においてリン酸化修飾を受けており,このリン酸化がMOCAの機能を制御している可能性が推測される。このリン酸化修飾はElmoと結合したMOCAが細胞膜へ移行した時に生じていた。RhoGは神経栄養因子であるNGFによって活性化されることが知られており,複合体形成によるMOCAの膜移行が神経栄養因子によって制御されている可能性も推測される。MOCAの細胞内局在変化を検討したところ,神経細胞の成長円錐内で均一に存在していたMOCAが,BDNF刺激により細胞膜へ移行することを発見している。一方,MOCAを強制発現した培養海馬神経細胞では軸索伸張が促進されることを我々はすでに発見しているが,この軸索伸張効果はBDNFによってより増大することも判明した。これらの所見からMOCAは神経細胞の変性だけではなく,神経の発生発達においても非常に重要な役割を担っていると推測される。また,MOCAを強力に発現するトランスジェニックマウスを作製しており,個体レベルでの解析も進行中である。

到目前为止，细胞粘附蛋白修饰剂（MOCA）的功能细节尚不清楚，但申请人透露，MOCA 表达是神经细胞特异性的，并激活控制肌动蛋白纤维的 Rac1。最近，我们发现一种名为 Elmo 的蛋白质通过与 MOCA 结合来抑制 MOCA 的降解。参与神经突生长的 RhoG 与 MOCA-Elmo 复合物结合，而 Rac1 通过 MOCA-Elmo-RhoG 复合物的形成而被最强烈地激活。当定位于细胞膜上的RhoG被激活时，它与MOCA-Elmo二聚体结合，具有将MOCA吸引到细胞膜上的功能。形成的MOCA复合物在Rac1结合位点被磷酸化，推测这种磷酸化可能控制MOCA的功能。当与 Elmo 结合的 MOCA 被转移到细胞膜时，就会发生这种磷酸化修饰。已知RhoG被神经营养因子NGF激活，推测MOCA通过复合物形成的膜易位可能受到神经营养因子的调节。当我们检查MOCA细胞内定位的变化时，我们发现均匀存在于神经元生长锥内的MOCA在BDNF刺激下迁移到细胞膜。另一方面，我们已经发现，在被迫表达MOCA的培养海马神经元中，轴突延伸得到促进，并且我们还发现BDNF进一步增强了这种轴突延伸效应。这些发现表明 MOCA 不仅在神经元变性中发挥着极其重要的作用，而且在神经发生和发育中也发挥着极其重要的作用。此外，我们还培育了强表达MOCA的转基因小鼠，个体水平的分析也在进行中。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

The potential role of glutamate transporters in the pathogenesis of normal tension glaucoma

DOI：
10.1172/jci30178
发表时间：
2007-07-01
期刊：
JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION
影响因子：
15.9
作者：
Harada, Takayuki;Harada, Chikako;Tanaka, Kohichi
通讯作者：
Tanaka, Kohichi

Effect of photoreceptor degeneration on RNA splicing and expression of AMPA receptors.

DOI：
发表时间：
2006-12
期刊：
Molecular vision
影响因子：
2.2
作者：
K. Namekata;A. Okumura;C. Harada;Kazuaki Nakamura;H. Yoshida;T. Harada
通讯作者：
K. Namekata;A. Okumura;C. Harada;Kazuaki Nakamura;H. Yoshida;T. Harada

Interleukin-1 stimulates glutamate uptake in glial cells by accelerating membrane trafficking of Na^+/K^+-ATPase via actin depolymerization

Interleukin-1 通过肌动蛋白解聚加速 Na^ /K^ -ATP 酶的膜运输，从而刺激神经胶质细胞中谷氨酸的摄取

DOI：
发表时间：
期刊：
Molecular and cellular biology (In press)
影响因子：
0
作者：
T.Saito;N.Iwata;S.Tsubuki;Y.Takaki;J.Takano;S-M Huang;T.Suemoto;M.Higuch;T.C.Saido;Harada T;Nakamura K;Namekata K.;Harada C.;Nakamura K.;Harada C.;Mitamura Y.;Nakamura K.;Harada C.;Kase S.;Namekata K
通讯作者：
Namekata K

Activation protein-1 in epiretinal membranes of proliferative diabetic retinopathy.

增殖性糖尿病视网膜病变视网膜前膜中的激活蛋白-1。