がん細胞中でのみ機能する、全く新しい原理に基づいた化学療法剤の開発

基于仅在癌细胞中起作用的全新原理开发化疗药物

• 批准号: 13218040
• 负责人: 浦野 泰照
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13218040/
• 关键词: 光増感剤; 蛍光プローブ; 光誘起電子移動; 光線力学治療; ローズベンガル; 一重項酸素; 過渡吸収スペクトル; 逆電子移動

本テーマは、がん細胞であることを認識して、初めて細胞障害能を発揮する、新規抗がん剤のデザイン・開発を行うことを目的としている。本年度は筆者がこれまでに見いだしてきた、蛍光性分子の蛍光コントロール法として有効な光誘起電子移動(PET)によって、光増感剤の増感能もコントロール可能かどうかを検討した。PETを効率よく起こすためには、強い電子供与性基を持ちElectron Donorとして働く部位、あるいは強い電子吸引性基を持ちElectron acceptorとして働く部位を蛍光団の近くに存在させる必要がある。この意味でフルオレセイン誘導体であり、ヨウ素等の重原子効果により光増感能を発揮するローズベンガルなどの増感剤は、上記ストラテジーが可能かどうかを検証するよいモデルとなる。そこで種々のローズベンガル誘導体を合成し、その光増感能を精査した。具体的には、励起光照射によって生成する一重項酸素量を1268nmの化学発光を用いて、また生成する活性ラジカル総量をTEMPO法を用いて定量した。その結果、作業仮説通り、強い電子供与性基であるアミノ基の導入、強い電子吸引性基であるニトロ基の導入により光増感能が消失することが明らかとなった。さらに、クロモフォアのスタッキングによっても光増感能はほぼ完壁にコントロール可能であることも見出された。これらの知見は蛍光プローブにおける知見によく一致し、よってPET及びスタッキングにより三重項状態を経由する光増感反応も十分にコントロール可能であることが初めて明らかとなった。本年度の結果は、種々のがん細胞に特異的なマーカー酵素などにより初めて増感能の回復する機能性分子を、合理的にデザインすることが可能であることを、端的に示している。さらには、PET、スタッキングといった複数の手法により光増感能のコントロールが可能であったことから、様々な種類のがん細胞マーカー分子を光増感能スイッチとして選択可能となり、よって当初目標である化学療法剤の開発は現実味を帯びてきたと考えている。

该主题的目的是设计和开发一种新的抗癌药物，只有在识别出它是癌细胞后才表现出细胞毒性。今年，我们研究了是否可以利用光诱导电子转移（PET）来控制光敏剂的敏化能力，这是作者迄今为止发现的，是控制荧光分子荧光的有效方法。为了使PET有效地发生，需要在荧光团附近有一个具有强给电子基团的位点作为电子供体，或者具有强吸电子基团的位点作为电子受体。从这个意义上说，诸如玫瑰红这样的敏化剂是一种荧光素衍生物，由于碘等重原子的作用而表现出光敏能力，可以作为验证上述策略是否可行的良好模型。因此，合成了多种孟加拉玫瑰衍生物并研究了它们的光敏能力。具体而言，利用1268nm的化学发光测定通过激发光照射而产生的单线态氧的量，利用TEMPO法测定产生的活性自由基的总量。结果表明，根据工作假设，通过引入作为强给电子基团的氨基或作为强吸电子基团的硝基，光敏能力消失。此外，还发现通过堆叠发色团可以几乎完美地控制光敏能力。这些发现与荧光探针的发现非常一致，并且首次明确了通过三重态的光敏反应也可以通过PET和堆叠来充分控制。今年的结果清楚地表明，只有使用针对各种癌细胞的特异性标记酶，才有可能合理设计其敏化能力得以恢复的功能分子。此外，由于可以使用PET和堆叠等多种技术来控制光敏性，因此可以选择各种类型的癌细胞标记分子作为光敏性开关，这也是我们相信化疗药物开发的最初目标。一个现实。

项目成果

浦野 泰照: "高感度一重項酸素蛍光プローブの開発"医学のあゆみ、別冊"酸化ストレス". 131-134 (2001)

Yasuteru Urano：“高灵敏度单线态氧荧光探针的开发”医学史，单独卷“氧化应激”131-134（2001）。

Mitsuo Wada: "Synthesis and Optical Properties of a New Class of Pyrromethene-BF2 complex Fused with Rigid Bicycle Rings and Benzo Derivatives"Tetrahedron Lett.. 42. 6711-6713 (2001)

Mitsuo Wada：“与刚性自行车环和苯并衍生物融合的新型吡咯亚甲基-BF2配合物的合成和光学性质”Tetrahedron Lett.. 42. 6711-6713 (2001)