がん細胞中でのみ機能する、全く新しい原理に基づいた化学療法剤の開発

基于仅在癌细胞中起作用的全新原理开发化疗药物

• 批准号: 15025224
• 负责人: 浦野 泰照
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15025224/
• 关键词: 光増感剤; 蛍光プローブ; 光誘起電子移動; 光線力学治療; ローズベンガル; 一重項酸素; がん; 酸化ストレス

本研究は、正常細胞とがん細胞を見分け、がん細胞のみで機能するPDT(Photo Dynamic Therapy)型抗がん剤を開発することを目的としている。昨年度までに、diiodofluorescein(FI2)誘導体の光増感能は分子内光誘起電子移動(PeT)により制御可能であることを、種々の化学酸化系、一重項酸素由来の特異的発光観測系などを用いて明らかにした。本年度は、上記知見を用いて設計した高機能型光増感剤により、生細胞系への酸化ストレス負荷も制御可能であるかどうかを、複数の培養細胞系を用いて検討した。まず生細胞へ増感剤をロードする目的で、各FI2類を細胞膜透過型であるジアセチル体へと変換した。次にこれらの化合物を、濃度を振ってHeLaなどの培養細胞系に適用し、光照射による細胞障害能をMTTアッセイにより評価した。その結果、化学酸化系において光増感能が抑制されていたニトロ基、アミノ基を導入したFI2類では、生細胞系への光依存的な障害能も顕著に抑制されることが明らかとなった。またアミノ基のアミド化によって細胞障害能の回復が見られる点も、化学酸化系で得られた結果とよく一致するものであった。さらに同様の結果が広範な細胞種においても確認されたことから、PeTによる光増感能の制御は生細胞系でも機能することが明確に示された。今年度得られた結果は、増感団自身には化学的変化を加えることなく、その近傍に存在するコントロール部位の電子密度変化を変化させることで、生細胞への酸化ストレス負荷を制御することが可能であることを初めて示したものである。現在得られた知見を活用し、がん細胞中の特徴を検知して初めて機能を発揮する増感剤や、PDT治療後速やかに機能の消失する増感剤のデザイン・開発を鋭意行っている。

这项研究的目的是区分正常细胞和癌细胞，并开​​发一种仅对癌细胞起作用的PDT（光动力疗法）型抗癌药物。去年，我们证明了二碘荧光素（FI2）衍生物的光敏能力可以通过使用各种化学氧化系统和源自单线态氧的特定发光观察系统的分子内光诱导电子转移（PeT）来控制。今年，我们研究了是否可以使用使用多个培养细胞系统的上述知识设计的高功能光敏剂来控制活细胞系统的氧化应激负荷。首先，为了将敏化剂加载到活细胞中，每个 FI2 被转化为可以渗透细胞膜的二乙酰形式。接下来，将这些化合物以不同浓度应用于培养的细胞系（例如 HeLa），并使用 MTT 测定评估它们因光照射而引起细胞毒性的能力。结果表明，FI2引入硝基和氨基的能力（其光敏能力在化学氧化系统中被抑制）在其对活细胞系统造成光依赖性损伤的能力中也被显着抑制。此外，通过氨基酰胺化恢复细胞毒性的事实与使用化学氧化系统获得的结果非常一致。此外，类似的结果在多种细胞类型中得到证实，清楚地表明 PeT 对光敏化的调节也在活细胞系统中发挥作用。今年获得的结果表明，可以通过改变位于敏化剂附近的控制位点的电子密度来控制活细胞的氧化应激负荷，而无需对敏化剂本身进行任何化学变化，这是首次证明这是可能的。 。利用我们现有的知识，我们正在努力设计和开发仅在检测到癌细胞特征后才发挥其功能的敏化剂，以及在PDT治疗后迅速失去其功能的敏化剂。

项目成果

浦野泰照: "光誘起電子移動理論に基づく蛍光プローブの精密設計"ぶんせき. 426-432 (2003)

Yasuteru Urano：“基于光诱导电子转移理论的荧光探针的精确设计”Bunseki 426-432 (2003)。

Kenjiro Hanaoka: "Selective Detecting of Zinc Ions with Novel Luminescent Lanthanide Probes"Angewandte Chemie, Int.Ed.. 42. 2996-2999 (2003)

Kenjiro Hanaoka：“用新型发光镧系元素探针选择性检测锌离子”Angewandte Chemie，Int.Ed.. 42. 2996-2999 (2003)

Tetsuo Miura: "Rational Design Principle for Modulating Fluorescence Properties of Fluorescein-based Probes by Photoinduced Electron Transfer"J.Am.Chem.Soc.. 125. 8666-8671 (2003)

Tetsuo Miura：“通过光诱导电子转移调节荧光素基探针的荧光特性的合理设计原理”J.Am.Chem.Soc.. 125. 8666-8671 (2003)

長野哲雄: "活性酸素イメージングプローブ"実験医学. 21. 2144-2146 (2003)

Tetsuo Nagano：“活性氧成像探针”实验医学21。2144-2146（2003）。