がん細胞中でのみ機能する、全く新しい原理に基づいた化学療法剤の開発

基于仅在癌细胞中起作用的全新原理开发化疗药物

• 批准号: 14030023
• 负责人: 浦野 泰照
• 金额: $ 3.01万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14030023/
• 关键词: 光増感剤; 蛍光プローブ; 光誘起電子移動; 光線力学治療; ローズベンガル; 一重項酸素; がん; 酸化ストレス

本研究は、正常細胞とがん細胞を見分け、がん細胞でのみ機能するPDT(Photo Dynamic Therapy)型抗がん剤を開発することを目的としている。すなわち今までとは全く異なるタイプの化学療法剤として、がん細胞認識に関わる部分と細胞に障害を与える部分を併せ持ち、がん細胞に特異的なマーカー分子や酵素類を認識するとはじめて細胞障害能を発揮する、新規抗がん剤のデザイン・開発を行う。昨年度までの研究から、光増感剤の増感能は光誘起電子移動(PET)過程により制御可能であることが明らかとなったため、本年度はまずPETにより増感能の制御されたプローブの最適化を目的とし、光褪色性を指標とした増感能評価を行った。その結果、光褪色の少ない理想的な数種の増感骨格を決定することに成功した。次にがん細胞であるという条件として細胞内の酸化的環境に着目し、この可視化が可能な蛍光プローブのデザイン・合成・評価を行った。その結果、高い酸化能を有するハイドロキシルラジカルやパーオキシナイトライト、パーオキシデースの酸化活性種のみを選択的に検出可能な蛍光プローブの開発に成功した。一方このプローブは、スーパーオキサイド、過酸化水素や一酸化窒素といった、生体内情報伝達分子として機能することが知られている活性酸素種とは全く反応せず、また光による自動酸化も全く受けないことから、がん細胞に特徴的な酸化的環境を高い信頼性を持って検出することが可能であることが期待される。さらに一重項酸素とも全く反応しないことから、PDT型抗がん剤の土台として理想的であることが明らかとなった。現在、開発した数種の新規PDT型増感剤を実際の生細胞に適用し、細胞傷害能を指標として、色素濃度、照射時間などの最適化を行っている。

这项研究的目的是区分正常细胞和癌细胞，并开​​发一种仅对癌细胞起作用的PDT（光动力疗法）型抗癌药物。换句话说，它是一种完全不同类型的化疗剂，既有参与癌细胞识别的部分，也有损害细胞的部分，并且只有在识别癌细胞特有的标记分子和酶时才具有细胞毒性。并开发具有以下特点的新抗癌药物。截至去年的研究表明，光敏剂的增感能力可以通过光致电子转移（PET）过程来控制。为了增感，我们使用光漂白作为指标来评估增感能力。结果，我们成功地确定了几种理想的光褪色最小的敏化框架。接下来，我们关注作为癌细胞条件的细胞内氧化环境，并设计、合成和评估了可以可视化该环境的荧光探针。结果，我们成功开发了一种荧光探针，可以选择性地仅检测具有高氧化能力的氧化活性物质，例如羟基自由基、过氧亚硝酸盐和过氧化物酶。另一方面，该探针不会与超氧化物、过氧化氢和一氧化氮等活性氧发生反应，这些活性氧已知在体内充当信号分子，并且不会受到光的自动氧化。预计将有可能以高可靠性检测癌细胞的氧化环境特征。此外，由于它完全不与单线态氧发生反应，因此它非常适合作为 PDT 类抗癌药物的基础。目前，我们正在将我们开发的几种新型PDT型敏化剂应用到实际的活细胞中，并以细胞毒性为指标优化染料浓度、照射时间等。

项目成果

浦野 泰照: "PET理論と蛍光プローブ"現代化学. 381. 44-50 (2002)

Yasuteru Urano：“PET理论和荧光探针”Gendai Kagaku。381. 44-50 (2002)。

Tomoya Hirano: "Improved Fluorescent Probes for Zinc, ZnAFs, Suitable for Biological Applications"J. Am. Chem. Soc.. 124. 6555-6562 (2002)

Tomoya Hirano：“改进的锌、ZnAF 荧光探针，适合生物应用”J。

Satoko Maruyama: "A Novel, Cell-Permeable, Fluorescent Probe for Ratiometric Imaging of Zinc Ion"J. Am. Chem. Soc.. 124. 10650-10651 (2002)

Satoko Maruyama：“一种用于锌离子比例成像的新型细胞渗透性荧光探针”J。