新規レチノイドの創製と癌治療への応用

新类视黄醇的创建及其在癌症治疗中的应用

基本信息

批准号：
13218034
负责人：
影近弘之
金额：
$ 2.82万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

レチノイドは、核内受容体RAR、RXRと結合・活性化することにより、特異的応答遺伝子の発現を制御し、細胞の分化、増殖、形態形成などの重要な生命現象を制御している。レチノイン酸は急性前骨髄球性白血病(APL)の分化誘導療法剤としての有効性が認知されているものの、その多様な副作用に加え、耐性化、限られた適応範囲などの問題点が指摘されている。本研究では、レチノイドの多彩な生理作用を制御し、様々な癌治療への臨床応用を目的として、レチノイドの複数存在する核内受容体に対して特異的なアゴニストおよびアンタゴニストの創製を行った。筆者らが報告したRARレチノイドAm80をリード化合物としてその疎水性領域にホウ素クラスター(カルボラン)を導入した化合物を合成したところ、高いヒト白血病細胞HL-60の分化誘導能ならびにRAR転写活性化能を示す化合物を得た。これらは体内動態や臓器分布に特異性を発揮すると考えられる。また、カルボランの高いホウ素含有率から、RARを標的とした癌の中性子療法への応用が期待できる。RXRに対しては、本研究者が報告したRXRアゴニストの構造を展開し、より強力なアゴニストPA024及びアンタゴニストHX531を見いだした。PA024はそれ自身ではHL-6Oの増殖・分化に全く影響を与えないが、共存するレチノイドの作用を強力に増強し、その活性は現在最も強いRXR特異的リガンドとして知られているLG268と同等以上であった。一方、ヘテロダイマーを抑制するRXRリガンドは知られておらず、種々の系でHX53lの活性を検討したところ、RXR-RARダイマー以外にも、PPAR-RXRダイマーのアンタゴニストとして機能し、サイトカイン・ホルモン分泌制御を行うことを示した。これらのRXRリガンドはレチノイド療法としてばかりでなく、他のホルモン療法での単独、併用効果が期待できる。

通过结合并激活核受体 RAR 和 RXR，类维生素A控制特定反应基因的表达，并控制重要的生物现象，例如细胞分化、增殖和形态发生。尽管视黄酸被认为是急性早幼粒细胞白血病（APL）的分化诱导治疗剂，但也指出了其各种副作用、耐药性和应用范围有限等问题。在本研究中，我们针对类维生素A的多个核受体创建了特异性激动剂和拮抗剂，旨在控制类维生素A的各种生理效应，并将其临床应用于各种癌症治疗。使用作者报道的RAR类视黄醇Am80作为先导化合物，我们合成了一种在其疏水区域引入硼簇（碳硼烷）的化合物，该化合物表现出高度诱导人白血病细胞HL-60分化和激活RAR的能力得到该化合物的转录。这些被认为表现出内部动力学和器官分布的特异性。此外，由于碳硼烷的硼含量较高，有望应用于针对RAR的癌症的中子治疗。对于 RXR，我们扩展了该研究人员报道的 RXR 激动剂的结构，发现了更有效的激动剂 PA024 和拮抗剂 HX531。 PA024本身对HL-6O的增殖和分化没有影响，但它强烈增强共存的类维生素A的作用，其活性相当于或高于LG268，后者是目前已知最强的RXR特异性配体。是的。另一方面，目前还没有已知的 RXR 配体能够抑制异源二聚体，当我们研究 HX53l 在各种系统中的活性时，我们发现它不仅可以作为 RXR-RAR 二聚体的拮抗剂，还可以作为 PPAR-RXR 二聚体的拮抗剂，并且抑制细胞因子和激素分泌已被证明是可能的。预计这些 RXR 配体不仅在类维生素A治疗中有效，而且在单独或组合的其他激素治疗中也有效。