核内情報ネットワークの特異的制御分子に関する研究

核信息网络特异性调控分子研究

基本信息

批准号：
18032026
负责人：
影近弘之
金额：
$ 3.52万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究課題では、核内受容体機能を特異的に制御する分子を創製することによって、核内情報伝達ネットワークの解明を目的とし、これらが関与する疾患の新たな治療薬開発の基盤とするものである。本年度は以下の項目について検討した。1)カルボラン含有ビタミンD受容体アゴニストの創製:これまで知られているビタミンD誘導体のほとんどは内因性リガンドの持つseco-ステロイド骨格への部分修飾体である。本研究では、ビタミンDのCD環をカルボランに代替し、側鎖に窒素原子をもつ化合物を設計、合成した。HL-60細胞の分化誘導活性において、天然のビタミンDに匹敵する化合物を見いだした。窒素原子上の置換基をかさ高くすると活性は消失した。非seco-ステロイド型もしくは含窒素ビタミンDの報告は少なく、本研究の成果は、更なる構造最適化により、ユニークな活性プロファィルを持つビタミンD誘導体の創製が可能であることを示している。2)非環式Riccardin C誘導体の創製:天然由来のRiccardin Cは、核内受容体LXRαに特異的アゴニスト活性を有している。Riccardin Cは4つの芳香環を持つ環状化合物であるが、その立体構造をミミックする非環式化合物を設計、合成した。その結果、やや弱いながらもLXRα選択的な活性を有する新規化合物を得た。3)細胞内情報伝達ネットワーク解析のための蛍光プローブ開発:クマリンを蛍光団として、その3位と6位に種々の置換基を持つ化合物ライブラリーを構築した。これらの化合物の蛍光特性を検討した結果、3位にフェニルトリアゾール環および6位のフェニル基に電子吸引性基を持つ化合物に強い蛍光が認められた。この置換基効果は独立した性質であるので、本骨格を用いることにより、2つの測定対象を同時に検出できるAND型蛍光センサーへの応用が可能である。

该研究项目的目的是通过创建特异性控制核受体功能的分子来阐明核信息转导网络，这将为开发与这些网络相关的疾病的新治疗药物奠定基础。今年，我们考虑了以下事项。 1）含碳硼烷的维生素D受体激动剂的创建：迄今为止已知的大多数维生素D衍生物都是部分修饰的内源性配体的seco-类固醇骨架。在本研究中，我们用碳硼烷取代了维生素D的CD环，设计合成了侧链带有氮原子的化合物。我们发现了一种在 HL-60 细胞中的分化诱导活性与天然维生素 D 相当的化合物。当氮原子上的取代基变得更大时，活性消失。关于非甾体或含氮维生素D的报道很少，本研究结果表明，进一步的结构优化可以创造具有独特活性特征的维生素D衍生物。 2) 无环Riccardin C衍生物的创建：天然衍生的Riccardin C对核受体LXRα具有特异性激动剂活性。 Riccardin C 是一种具有四个芳香环的环状化合物，但我们设计并合成了一种模仿其三维结构的无环化合物。结果，我们获得了一种具有 LXRα 选择性活性的新化合物，尽管其活性有些弱。 3）用于细胞内信号转导网络分析的荧光探针的开发：使用香豆素作为荧光团，我们构建了在第3和第6位具有各种取代基的化合物库。对这些化合物的荧光特性进行研究的结果，在3位具有苯基三唑环、6位苯基具有吸电子基团的化合物中观察到强荧光。由于该取代基效应是独立的性质，因此通过使用该框架，可以将其应用于可以同时检测两个测量目标的AND型荧光传感器。