レチノイド関連核内受容体の化学制御剤の創製

类维生素A相关核受体化学调节剂的创建

基本信息

批准号：
02F02394
负责人：
影近弘之
金额：
$ 0.64万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2004
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-02F02394/
关键词：
核内受容体レチノイド RAP RXR ピランベンゾフロキサン生物学的等価性基

项目摘要

遺伝子発現に関わる因子には、低分子化合物により活性化されてはじめて特異的応答遺伝子の発現を制御する核内受容体群が存在し、リガンド依存的に細胞の分化、増殖、形態形成、代謝、ホメオスタシスなどの重要な生理作用を厳密に制御している。近年、種々の核内受容体の機能が癌、骨粗鬆症、リューマチ、糖尿病、肥満など様々な疾患の発症と治療に関与していることが明らかに成りつつある。本研究ではレチノイド受容体RAR、RXRを標的として新規骨格を有するリガンド分子の創製を行った。特に、既存のリガンド構造の一部に含酸素もしくは含窒素複素環の導入を試みた。まず、前骨髄球性白血病に有効性が示されている合成レチノイドAm80をリード化合物として、その疎水性部位にアルキル置換ピラン環の導入を試みた。レチノイド構造の疎水性部位は、受容体の活性化に必須なヘリックス12のフォールディングに直接的に関わる重要な構造要素である。2,6-di (tert-bytyl) pyrane環を持つ安息香酸誘導体をデザインし、合成した。本化合物については細胞分化誘導作用および核内受容体活性化能を検討する予定である。ついで、Am80のカルボキシル基がいわゆる生物学的等価性基では大体できないことに着目し、安息香酸部位の代替構造としてベンゾフロキサンを導入した化合物を設計、合成した。合成した化合物のうち、芳香族アミド骨格を持つ化合物Bf580がヒト白血病細胞HL-60の分化誘導作用を発揮した。その作用はAm80ほど強いものではなかったが、ベンゾフロキサンが安息香酸部位の代替構造として有用であることを示した。

在参与基因表达的因子中，有一类核受体，只有在被低分子化合物激活时，才能控制特定反应基因的表达，这些受体以配体的形式控制细胞的分化、增殖、形态发生、代谢等。它严格控制重要的生理过程，例如体内平衡。近年来，人们已明确各种核受体的功能参与癌症、骨质疏松、风湿病、糖尿病和肥胖等多种疾病的发生和治疗。在这项研究中，我们创建了具有针对视黄醇受体 RAR 和 RXR 的新型骨架的配体分子。特别是，我们尝试将含氧或含氮杂环引入一些现有的配体结构中。首先，使用合成的类维生素A Am80（已被证明对早幼粒细胞白血病有效）作为先导化合物，我们尝试将烷基取代的吡喃环引入其疏水位点。类维生素A结构的疏水区是直接参与螺旋12折叠的重要结构元件，这对于受体激活至关重要。我们设计并合成了具有2,6-二（叔丁基）吡喃环的苯甲酸衍生物。我们计划研究该化合物的细胞分化诱导作用和核受体激活能力。接下来，我们着眼于Am80的羧基通常不能与所谓的生物等排基团形成的事实，并设计并合成了引入苯并呋喃作为苯甲酸部分的替代结构的化合物。在合成的化合物中，Bf580（一种具有芳香酰胺骨架的化合物）在人白血病细胞HL-60中表现出分化诱导活性。尽管效果不如 Am80 强，但苯并呋喃已被证明可用作苯甲酸部分的替代结构。