核内レチノイド受容体を分子標的とした新規制癌剤の創製

开发针对核视黄醇受体的新监管癌症药物

基本信息

批准号：
14030018
负责人：
影近弘之
金额：
$ 2.24万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14030018/
关键词：
レチノイド核内受容体 RAR RXR APL トロポロンベンゾフロキサンアンタゴニスト

项目摘要

レチノイドは、レチノイン酸の天然及び合成誘導体の総称であり、核内受容体RAR、RXRと結合・活性化することにより、直接的に特異的応答遺伝子の発現を制御して、細胞の分化、増殖、形態形成などの重要な生命現象を制御している。レチノイン酸は白血病APLに対して高い寛解率を示し、APLの分化誘導療法剤として確立した。しかし、APLでの再発・耐性の問題に加え、既存レチノイドの制癌剤としての有用性は非常に限られている。そこで、レチノイド療法の適応拡大を目的に、多彩なレチノイド作用を担う核内受容体RARおよびRXRの特異的リガンドを創製した。RARについては、我々が開発し、再発APL治療薬としての治験がほぼ終了したAm80をリード化合物として構造展開し、トロポロン誘導体、ベンゾフロキサン誘導体にそれぞれレチノイドアゴニストおよびアンタゴニスト活性を見いだした。これらはカルボキシル基を持たないレチノイドであり、体内動態や臓器分布に特異性を発揮すると考えられる。RXRリガンドについては、既に本研究者が報告した強力なアゴニストPA024とアンタゴニストHX531の構造吟味から、より受容体選択性の高いRXRアンタゴニストPA452を見いだした。PA452はレチノイドの作用には影響を与えず、レチノイドとRXRアゴニストの併用によるレチノイドシナジスト活性を選択的に抑制した。一方、DNAチップを使った遺伝子発現プロファイルを検討した結果、RXRアゴニストの中に、Am80と併用した場合に異なるプロファイルを示すものを見いだした。この結果はレチノイド療法におけるRXRリガンドの併用効果に新たな知見を与えるとともに、RXRの関与する他のホルモン療法での興味深い効果が期待できる。

类维生素A是天然和合成的视黄酸衍生物的总称，通过结合并激活核受体RAR和RXR，直接控制特定反应基因的表达，导致细胞分化和增殖，控制重要的生命现象。作为形态发生。视黄酸对白血病 APL 显示出较高的缓解率，并被确定为 APL 的分化诱导治疗剂。然而，除了APL的复发和耐药问题之外，现有的类维生素A作为抗癌剂的用途极其有限。因此，为了扩大类维生素A治疗的适应症，我们创建了核受体RAR和RXR的特异性配体，它们负责多种类维生素A的作用。关于RAR，我们开发了Am80的结构，Am80是我们开发的，并且已经几乎完成了治疗复发性APL的临床试验，作为先导化合物，并在托酚酮和苯并呋喃烷衍生物中分别发现了类维生素A激动剂和拮抗剂活性。这些是不含羧基的类维生素A，被认为在药代动力学和器官分布方面表现出特异性。对于RXR配体，从本研究人员已经报道的强激动剂PA024和拮抗剂HX531的结构检测中，我们发现了具有更高受体选择性的RXR拮抗剂PA452。 PA452不影响类维生素A的作用，但选择性抑制类维生素A与RXR激动剂联合引起的类维生素A增效剂活性。另一方面，通过使用 DNA 芯片检查基因表达谱，我们发现一些 RXR 激动剂与 Am80 组合使用时表现出不同的谱。这些结果提供了关于 RXR 配体在类视黄醇治疗中的综合作用的新知识，并有望在涉及 RXR 的其他激素治疗中产生有趣的效果。