ATF2遺伝子ファミリー欠損による乳癌の発症

ATF2 基因家族缺陷导致乳腺癌发生

• 批准号: 13216103
• 负责人: 前川 利男
• 金额: $ 2.94万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13216103/
• 关键词: 転写因子; ATF-2; 乳癌; Gadd45; APC; c-Jun; アニソマイシン; ノックアウトマウス

これまで私達はJNKやp38で活性化される転写因子ATF-2ファミリーメンバーのin vivoでの生理的な役割を理解するために、それぞれの欠損マウスを作製してきた。1,ATF-2遺伝子ヘテロ欠損マウスは雌で生後一年以上経過すると高頻度で(18例/31匹)乳癌の発症が見られた。この乳癌はスキルス硬癌と診断され、肺や肝臓への転位を伴うものであった。2、乳癌発症のメカニズムを探るために野生型及びヘテロ、ホモ欠損胎児から初代培養細胞を採取しチップテクノロジー法を用いて発現している遺伝子を比較したところAPCとc-junの発現が変異細胞で低下していた。3、3T3法で樹立した細胞株を用いて2と同様に解析したところ、新たにGadd45遺伝子の発現誘導がATF-2欠損細胞で著しく低下することが明らかになった。特にアニソマイシンによるシグナル伝達系が阻害されていた。4、正常乳腺ではGadd45遺伝子の発現が見られたが、乳癌組織ではいずれも著しく発現が低下していた。5、また野生型及びヘテロ、ホモ欠損胎児から初代培養細胞を採取し活性型RASを発現させた後、ヌードマウスに移植した結果、ヘテロとホモの場合は100%腫瘍を形成したが、野生型では全く形成されなかった。6、以上の事からATF-2ヘテロ欠損マウスは腫瘍になるポテンシャルが非常に高く、生後1年程度の間に新たな変異が導入されるとβ-カテニンの蓄積やGadd45の誘導不全等により、腫瘍を発症すると考えられる。

迄今为止，我们已经培育出缺乏 JNK 和 p38 激活转录因子 ATF-2 家族成员的小鼠，以了解它们在体内的生理作用。 1. 雌性ATF-2杂合子小鼠一岁后经常患乳腺癌（18例/31只小鼠）。该乳腺癌被诊断为硬癌，并已转移至肺部和肝脏。 2.为了探讨乳腺癌发生的机制，我们收集野生型、杂合子、纯合子胎儿的原代培养细胞，利用芯片技术对表达基因进行比较，发现APC和c-jun表达发生突变它在细胞中减少。 3.当以与2中相同的方式分析使用3T3方法建立的细胞系时，新发现在ATF-2缺陷细胞中Gadd45基因表达的诱导显着降低。特别是茴香霉素的信号转导系统受到抑制。 4.在正常乳腺中观察到Gadd45基因表达，但在所有乳腺癌组织中表达显着降低。 5.另外，从野生型、杂合子、纯合子胎儿中收集原代培养细胞，表达活性RAS后，移植到裸鼠体内根本不形成。 6. 综上所述，ATF-2异种缺陷小鼠具有非常高的肿瘤发生潜力，如果在生命的第一年引入新的突变，将导致β-catenin积累，无法诱导Gadd45，等等。据认为可能会形成肿瘤。