T細胞の活性化と炎症性疾患におけるJAB、CIS3の機能解明

阐明 JAB 和 CIS3 在 T 细胞活化和炎症性疾病中的功能

基本信息

批准号：
01J04054
负责人：
花田俊勝
金额：
$ 1.54万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2003
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-01J04054/
关键词：
チロシンキナーゼ JAK STAT CIS TEL サイトカインチロシンりん酸化キナーゼ抑制因子

项目摘要

サイトカインのシグナル伝達機構はJAK/STAT経路を中心にかなりの理解がすすんでいる。一方シグナルを制御する機構についても関心が寄せられるようになってきた。我々の研究室ではSTAT5の負のフィードバック調節因子であるCIS1, JAKキナーゼの阻害因子であるJABをクローニング、さらにこれらを含むCISファミリーの存在を明らかにしている。現在これらのCIS/JABファミリーの生理機能と病態との関連を明かにすることが重要な課題となっている。特にサイトカインのシグナルを強力に抑制するJAB, CIS3はノックアウトマウスの作成などを通じて生理的にもきわめて重要な役割を果たしていることが明かにされている。我々はノーザンブロッティングやin situ hybridizationによってクローン病、リューマチなどの慢性炎症性疾患でCIS3が高発現していることを見い出した。またCIS3の発現低下が炎症性疾患の進展に関与することを大腸炎モデルで示した。さらにCIS3はTh2細胞に限局して発現しておりTh1ではほとんど発現していないことも明らかにしている。潰瘍性大腸炎やリウマチ性関節においてはいわゆる炎症性サイトカインであるIL-1,IL6,TNFα、IFNΥが高値を示す。これらのうちIL-1やTNFαはNF-kBやJNKの経路を、IL-6はSTAT3、IFNΥはSTAT1を活性化する。我々はこれらの炎症性疾患においてSTAT3の活性化と特にSOCS3/CIS3の高い発現を認めた。我々はSTAT3は炎症の増悪化に、SOCS3/CIS3がその抑制に働くことを示した。またマウス関節炎モデルにCIS3やドミナントネガティブSTAT3 (dnSTAT3)遺伝子をアデノウイルスを用いて導入したところ関節炎が著しく軽減した。ウイルス投与によって組織破壊も抑えられIL-6レベルも減少していた。このことからもCIS3が炎症性疾患において抑制的な作用を持つことが示唆された。

细胞因子的信号转导机制已被充分了解，主要是在JAK/STAT途径中。另一方面，对控制信号的机制也越来越感兴趣。我们的实验室克隆刺Jab是STAT5的负反馈调节器的Cis1和Jak激酶的抑制剂，并进一步阐明了包含这些的顺式家族。目前，阐明这些顺式/刺头家族的生理功能和病理之间的关系是一个重要的问题。特别是，强烈抑制细胞因子信号的JAB和CIS3通过创建基因敲除小鼠起着极为重要的生理作用。我们发现CIS3在慢性炎症性疾病中的高表达，例如克罗恩氏病和北部印迹和原位杂交的风湿病。此外，结肠炎模型表明，CIS3表达降低参与炎症性疾病的发展。此外，已经揭示了CIS3位于Th2细胞中，几乎没有在Th1中表达。在溃疡性结肠炎和风湿关节中，所谓的炎症细胞因子IL-1，IL6，TNFα和IFNυ都很高。其中，IL-1和TNFα激活了NF-KB和JNK途径，IL-6激活了STAT3，而IFNυ激活了STAT1。我们观察到这些炎症性疾病中STAT3激活，尤其是SOCS3/CIS3的高表达。我们表明STAT3在加剧炎症中起作用，SOCS3/CIS3在抑制它方面起作用。此外，当使用腺病毒将CIS3和显性阴性STAT3（DNSTAT3）基因引入小鼠关节炎模型时，关节炎显着降低。病毒的给药还会降低组织破坏并降低IL-6水平。这也表明CIS3在炎症性疾病中具有抑制作用。