多因子疾患糖尿病における機能ゲノム学の新展開

多因素疾病糖尿病的功能基因组学新进展

基本信息

批准号：
12877171
负责人：
池上博司
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2001
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12877171/
关键词：
多因子疾患遺伝糖尿病

项目摘要

多因子疾患では複数の遺伝子と環境因子の相互作用により疾患の発症が規定されることから、責任遺伝子の同定・単離・機能解析には従来の単一遺伝子疾患に用いられてきたのとは異なる手法によるアプロチが必要である。本研究では、近交系モデル動物を用いるて遺伝的背景ならびに疾患を均一にするとともに、そのコンソミック系統・コンジェニック系統を作出して多因子を単一因子に機能分割することで、多因子疾患の原因遺伝子の同定・単離・機能解析を効率よく進める新たなアプローチ法を構築するとともに、ヒトのカウンターパートの解析を進めた。2型糖尿病の優れたモデル動物NSYマウスを対象に行ったゲノムスキャンで同定した耐糖能に強く影響する2つの遺伝子座(Nidd1n, Nidd2n)の存在する第11染色体、第14染色体をそれぞれ単独で有するコンソミックマウス(C3H. NSY-chr11, C3H.NSY. chr-14)を確立し、表現型を詳細に解析した結果、C3H. NSY-chr11はインスリン分泌低下およびインスリン抵抗性を示し・空腹時・負荷後血糖値がいずれも有意に高値を示した。C3H. NSY-chr14はインスリン抵抗性を示すが、インスリン分泌には変化を認めず、耐糖能も正常であった。いずれのコンソミックも親系統のNSYに認められるような肥満・内臓脂肪蓄積・レプチン抵抗性は示さなかった。以上の結果より、(1)Nidd1はインスリン分泌不全・抵抗性の両者を介して耐糖能に強く影響すること、(2)Nidd2は肥満とは独立してインスリン抵抗性をきたすこと、(3)Nidd2によるインスリン抵抗性はそれ単独では耐糖能は変化しないこと、が明らかとなり、多因子疾患の複雑な遺伝支配の機能分割による解明が大きく前進した。

在多因素疾病中，疾病的开始是由多个基因和环境因素的相互作用定义的，因此负责任基因的鉴定，隔离和功能分析需要使用与常规单基因疾病中使用的方法不同的方法。在这项研究中，我们使用近交模型的动物统一遗传背景和疾病，并创建了综合和先天性菌株，将多因素分为单一因素，以有效地识别，分离和功能分析多因素疾病的基因，并且我们还为人类对手研究的研究开发了一种新方法。建立了综合小鼠（C3H。NSY-CHR11，C3H。NSY。CHR-14），其中包含两个基因座（NIDD1N，NIDD2N），它们强烈影响葡萄糖耐受性，在NSY小鼠的基因组扫描中鉴定出具有出色的2型型型糖尿病的NSY小鼠中的基因组扫描中，并且是型号2型糖尿病和c3H。染色体11和染色体14，每个基因座都强烈影响葡萄糖耐受性，并详细分析了表型。 C3H。 NSY-CHR11显示出胰岛素分泌和胰岛素抵抗的降低，而禁食和加载后血糖水平都明显更高。虽然C3H。 NSY-CHR14表现出胰岛素抵抗，在胰岛素分泌中未观察到变化，葡萄糖耐受性正常。没有任何综合学表现出肥胖，内脏脂肪的积累或瘦素耐药性，如父母NSY所示。从以上结果来看，很明显，（1）NIDD1通过胰岛素分泌失败和抗性强烈影响葡萄糖耐受性，（2）NIDD2是胰岛素抵抗，与肥胖无关，并且（3）由NIDD2引起的胰岛素抵抗力，由NIDD2引起的胰岛素耐药性并不是单独使用葡萄糖抑制作用，从而导致了ELCONTIFENTIFT SENTIFT INTIFCTIFCTIFCACTIFCACTIFCACTIFCACTIFCACTIFCACTIFCACTIFCACTIFCACTIFCACTIFCACTIFCTIFT CONTEMICT CONTERICT。