分子ライブラリーを用いた糖尿病の病態解明ならびに治療法構築の新展開

利用分子库阐明糖尿病病理学和开发治疗方法的新进展

基本信息

批准号：
11877187
负责人：
池上博司
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11877187/
关键词：
多因子疾患糖尿病遺伝子

项目摘要

糖尿病は遺伝因子と環境因子の相互作用により発症し、しかも遺伝因子が複数の疾患感受性遺伝子により構築されている多因子疾患である。このような多因子疾患の遺伝子解析を効率よく進めることを目的として、従来単一遺伝子疾患に用いられてきた手法とは異なる新たな解析ストラテジーをモデル動物・ヒトの両面から構築し、糖尿病の疾患感受性遺伝子の解析に応用した。2型糖尿病のモデル動物NSYマウスとコントロールのC3H/Heマウスとの交配実験により作出した307匹のF2マウスを対象にゲノムワイドのQTLマッピングを行った結果、耐糖能を規定する3つの遺伝子座(Nidd1、Nidd2,Nidd3)を同定することに成功した。1型糖尿病のモデル動物であるNODマウスで第3染色体上にマップされているIdd3の候補遺伝子インターロイキン2(II2)に関して、NODと同一の変異を有し、かつ周辺の遺伝マーカーがNODと異なる組換え染色体を有する系統(IISマウス)をNOD関連系統の中に見出した。IISマウスの第3染色体をNODに導入したコンジェニックマウスをスピードコンジェニック法を用いて作製し、表現型を詳細に解析した結果、NODと同等の1型糖尿病発症率を示したことからII2がIdd3そのものである可能性を示した。さらに、MHC領域の第2の1型糖尿病遺伝子Idd16に関して、ヒト対応領域に存在する候補遺伝子の検索を進めた結果、class I HLA領域に存在しNK cellの活性化に関与するMICA (MHC-class I chain-related gene A)の多型が1型糖尿病の多様性、特に発症年齢に関連することを見出した。

糖尿病是一种多因素疾病，其中遗传因素由于遗传因素和环境因素之间的相互作用而发展，其中遗传因素是由多种疾病易感性基因构成的。为了有效地对此类多因素疾病进行遗传分析，与先前用于单基因疾病的新分析策略是由动物和人类模型构建的，并应用于对糖尿病疾病易感基因的分析。在NSY小鼠（2型糖尿病的模型动物）和对照C3H/HE小鼠之间进行的交配实验产生的307只F2小鼠和对照C3H/HE小鼠进行了整个基因组QTL映射，因此，我们成功地鉴定了三个定义葡萄糖耐受性的基因座（NIDD1，NIDD1，NIDD2，NIDD3）。在NOD小鼠中，一种1型糖尿病的模型动物，一条（IIS小鼠）具有候选基因IDD3的候选基因介体2（ii2），用于IDD3，在染色体3上映射，在NOD相关菌株（IIS小鼠）中发现，具有与nod nod nod和nod colomosome的突变相同的，与periperal natical natical n natical natical natical natical natical natical natection。使用速度速度方法将其引入IIS小鼠的3染色体小鼠的先天小鼠被详细分析了表型，并且1型糖尿病的发生率与NOD相当，表明II2本身可以IDD3本身。此外，我们搜索了人类兼容区域中存在的候选基因，用于MHC区域的第二类糖尿病基因IDD16，发现MICA中的多态性（MHC类I链链相关基因A）的多态性存在于I HLA类中，并且与NK细胞的活性有关。