1型糖尿病遺伝子の機能解析に基づくテーラーメード医療の構築

基于 1 型糖尿病基因的功能分析构建定制医疗服务

基本信息

批准号：
16012241
负责人：
池上博司
金额：
$ 3.84万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16012241/
关键词：
糖尿病遺伝子多因子疾患モデル動物コンジェニック系統

项目摘要

ゲノム上にマップし、その局在を決定してきた1型糖尿病疾患感受性遺伝子の同定ならびに機能解析を行い、1型糖尿病体質を明らかにするとともに、体質に応じたテーラーメードの予防法・治療法を構築することを目的として、1型糖尿病のモデル動物(NODマウス)において局在が決定され、ヒトにおいてもカウンターパートと疾患との関連が示唆されているMHC遺伝子およびnon-MHC遺伝子に関して責任となる変異・多型の同定・機能解析を行った。まず、MHC遺伝子の第2のコンポーネントであるIdd16領域内の候補遺伝子解析を行った結果、Idd16に抵抗性のアリルを有するNOD.CTS-H2コンジェニックマウスではクラスI MHCのK遺伝子がNODマウスのK^dから一部がK^kに置換したユニークな構造を有することが塩基配列レベルならびにモノクローナル抗体との反応特異性の両面から証明された。この違いが疾患感受性の違いと相関することから、クラスIのK遺伝子がIdd16の候補遺伝子である可能性が示された。マウスのIdd5.2の原因遺伝子と考えられているSlc11a1(Nramp1)のヒト対応遺伝子(SLC11A1)と1型糖尿病との関連を解析するとともに、既報のデータを含めたメタ解析による多数例での検証を進めた結果、Z-fingerモチーフに存在する機能的多型が1型糖尿病と有意の関連を示すことが示された。さらに、NODマウスにおいて疾患感受性に最も強く関連するMHC遺伝子(Idd1)とnon-MHC遺伝子の中で最も強力なIdd3の1型糖尿病への関与をコンジェニック系統ならびに交配実験により解析した結果、いずれも疾患発症には必要であること、しかしこの2つのみでは発症に十分ではないことが示された。

我们对已映射到基因组并确定其定位的1型糖尿病疾病的易感基因进行了鉴定和功能分析，以阐明1型糖尿病构成，并构建适合宪法的量身定制的预防和治疗方法。我们还对负责MHC基因和非MHC基因的突变和多态性进行了鉴定和功能分析，这些基因和非MHC基因被认为与人类的对应物和疾病有关。 First, we performed candidate gene analysis within the Idd16 region, the second component of the MHC gene, and found that in NOD.CTS-H2 congenic mice with an allyl resistant to Idd16, the K gene of class I MHC has a unique structure in which part of the K^d of NOD mice is replaced by K^k, both from the base sequence level and the specificity of reaction with monoclonal antibodies.这种差异与疾病易感性的差异相关，表明I类基因可能是IDD16的候选基因。我们分析了SLC11A1（NRAMP1）的人类兼容基因（SLC11A1）之间的关系，该基因被认为是小鼠IDD5.2的病变基因和1型糖尿病，并在许多情况下使用元分析（包括先前报道的数据）对其进行了测试，并表明在Z-Finger中构成了Z-FINGER中存在的型号，这是型号相关的。此外，IDD3的参与是MHC基因（IDD1）和非MHC基因中最有效的，它们与NOD小鼠中疾病易感性最密切相关，在1型糖尿病中是通过合并菌株和交配实验分析了1型糖尿病中的，并且证明这两种疾病都需要这两种疾病，但对于这两种疾病而言，这都是有能力的。