HTLV-1 TaxによるT細胞のトランスフォメーションの分子機構

HTLV-1 Tax转化T细胞的分子机制

基本信息

批准号：
12213047
负责人：
藤井雅寛
金额：
$ 2.43万
依托单位：
Niigata University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12213047/
关键词：
ウイルス HTLV-1 ATL Tax サイクリンアポトーシス

项目摘要

(1)誘導性のTax遺伝子を導入した細胞株を用いて、TaxがサイクリンD1、D2およびbcl-XLの発現を誘導することを明らかにした。これら3種類の遺伝子のプロモーターとリポーター遺伝子とのキメラ遺伝子を用いて解析したところ、NF-kB配列がいずれの場合も必須であることが示された。それに加えて、サイクリンD1およびbcl-XLではCREエンハンサーが協調的に関与することが示唆された。TaxはマウスのT細胞株(CTLL-2)をIL-2依存性から非依存性に変換することを証明しているが、これら3種類の遺伝子の発現誘導が、IL-2非依存性への変換と相関することを明らかにした。(2)複数のATL患者の抹消血リンパ球(白血病細胞)がサイクリンD1(3/13)およびサイクリンD2(17/47)を過剰発現していることを見いだした。ATL由来のTaxを発現していないHTLV-1トランスフォームT細胞株においても、サイクリンD1およびD2遺伝子の発現は亢進していた。サイクリンD1およびD2がATLの病態に関与する可能性が示された。(3)すべての(11/11)成人T細胞白血病患者の抹消血リンパ球において、転写因子AP-1のDNA結合活性が著名に亢進していることを見いだした。Taxを発現していないATL由来のT細胞株においても、AP-1は活性化していた。AP-1(4)HTLV-1のTaxがAP-1結合配列を介して、遺伝子発現を活性化することを証明した。TaxはすべてのAP-1配列を活性化するのではなく、AP-1結合配列を2個持っているリポーターを選択的に活性化した。この発現誘導は、これまでに知られている転写因子NF-kBおよびCREBを介した転写活性化とは異なることが示された。

(1) 使用导入了诱导型 Tax 基因的细胞系，我们证明了 Tax 诱导细胞周期蛋白 D1、D2 和 bcl-XL 的表达。使用这三个基因的启动子和报告基因的嵌合基因进行分析表明，NF-kB序列在所有情况下都是必需的。此外，CRE增强子被认为协同参与cyclin D1和bcl-XL。税收已被证明可以将小鼠 T 细胞系 (CTLL-2) 从依赖 IL-2 转变为不依赖 IL-2。（2）我们发现多例ATL患者的外周血淋巴细胞（白血病细胞）过度表达cyclin D1（3/13）和cyclin D2（17/47）。即使在不表达 ATL 衍生的 Tax 的 HTLV-1 转化 T 细胞系中，细胞周期蛋白 D1 和 D2 基因的表达也有所增加。结果表明cyclin D1和D2可能参与ATL的病理过程。 (3)我们发现所有(11/11)成人T细胞白血病患者的外周血淋巴细胞中转录因子AP-1的DNA结合活性显着增强。 AP-1 在不表达 Tax 的 ATL 衍生 T 细胞系中也被激活。我们证明 AP-1(4)HTLV-1 Tax 通过 AP-1 结合序列激活基因表达。 Tax 并未激活所有 AP-1 序列，而是选择性地激活具有两个 AP-1 结合序列的报告基因。这种表达诱导与先前已知的由转录因子 NF-kB 和 CREB 介导的转录激活不同。