白血病におけるゲノム異常と翻訳活性化をつなぐ新たながん進化モデルと分子標的薬開発

将白血病基因组异常和翻译激活联系起来的新癌症进化模型和分子靶向药物开发

• 批准号: 20J12563
• 负责人: 廣内 大成
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-24 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J12563/
• 关键词: 成人T細胞白血病/リンパ腫(ATL); ヒトT細胞白血病ウイルス1型(HTLV-1); T細胞受容体(TCR)経路; Ca2+シグナル; 遺伝子翻訳; 細胞増殖

難治性造血器腫瘍である成人T細胞白血病/リンパ腫 (Adult T-cell Leukemia-lymphoma：ATL) において、「感染細胞の腫瘍化過程で獲得されるゲノム異常」と「ATL細胞の翻訳異常活性化」を結びつける知見は未だ存在しない。前年度の解析過程で、電位依存性Ca2+チャネルCav3.2をコードするCACNA1H遺伝子が、ATL患者の感染細胞において、異常型mRNAバリアントとして異所性に高発現していることを新たに見出した。その発現特性からATLに対する新たな分子標的となり得るため、本年度はこの変異型CACNA1H遺伝子が細胞内Ca2+シグナルに与える影響を解析し、Ca2+シグナルを介してATL細胞の翻訳活性化に関与するTAK1や翻訳開始因子eIF4Eを活性化するか解析を行った結果、以下の成果を得た。１、異常型CACNA1H mRNAバリアントはN末端領域を欠損した異常型Cav3.2として発現し、細胞膜表面や小胞体に局在した。２、異常型Cav3.2はCa2+チャネルとしての機能を維持し、異常型Cav3.2発現細胞では非発現細胞に比べ細胞質Ca2+濃度が上昇した。３、異常型Cav3.2発現細胞では非発現細胞に比べ、T細胞受容体(TCR)刺激による細胞内Ca2+濃度の上昇が抑制された。４、異常型Cav3.2の異所性発現によって、ATL細胞の翻訳活性化に関与するTAK1や翻訳開始因子eIF4Eの活性化は見られなかった。以上の成果より、CACNA1H mRNAバリアントの異所性発現が、細胞内Ca2+シグナルに対して影響を及ぼすことが明らかとなった。CACNA1H mRNAバリアントの発現は、一部のATL症例において保存されていることから、これらの細胞内Ca2+シグナル異常が腫瘍化メカニズムにおいて重要である可能性が示された。

在成人 T 细胞白血病淋巴瘤 (ATL) 中，这是一种难治性造血系统肿瘤，已发现“受感染细胞的致瘤过程中获得的基因组异常”和“ATL 细胞的异常翻译激活”。仍然没有将两者联系起来的知识。在去年的分析过程中，我们新发现编码电压门控Ca2+通道Cav3.2的CACNA1H基因在ATL患者的感染细胞中作为异常mRNA变异体异位高表达。由于其表达特征可以作为ATL的新分子靶点，今年我们将分析该突变CACNA1H基因对细胞内Ca2+信号的影响，并研究通过Ca2+信号参与ATL细胞翻译激活的TA​​K1，以及As分析起始因子eIF4E是否被激活，得到以下结果。 1.异常的CACNA1H mRNA变异体表达为缺失N末端区域的异常Cav3.2，并且定位于细胞膜表面和内质网。 2.异常的Cav3.2维持其作为Ca2+通道的功能，并且与非表达细胞相比，表达异常Cav3.2的细胞的细胞质Ca2+浓度增加。 3.与非表达细胞相比，表达异常Cav3.2的细胞中由T细胞受体(TCR)刺激引起的细胞内Ca2+浓度的增加受到抑制。 4.异常Cav3.2的异位表达不会导致参与ATL细胞翻译激活的TA​​K1或翻译起始因子eIF4E的激活。上述结果表明CACNA1H mRNA变异体的异位表达影响细胞内Ca2+信号。 CACNA1H mRNA 变异的表达在一些 ATL 病例中是保守的，表明这些细胞内 Ca2+ 信号异常可能在致瘤机制中很重要。