白血病におけるゲノム異常と翻訳活性化をつなぐ新たながん進化モデルと分子標的薬開発

将白血病基因组异常和翻译激活联系起来的新癌症进化模型和分子靶向药物开发

• 批准号: 20J12563
• 负责人: 廣内 大成
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-24 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J12563/
• 关键词: 成人T細胞白血病/リンパ腫(ATL); ヒトT細胞白血病ウイルス1型(HTLV-1); T細胞受容体(TCR)経路; Ca2+シグナル; 遺伝子翻訳; 細胞増殖

難治性造血器腫瘍である成人T細胞白血病/リンパ腫 (Adult T-cell Leukemia-lymphoma：ATL) において、「感染細胞の腫瘍化過程で獲得されるゲノム異常」と「ATL細胞の翻訳異常活性化」を結びつける知見は未だ存在しない。前年度の解析過程で、電位依存性Ca2+チャネルCav3.2をコードするCACNA1H遺伝子が、ATL患者の感染細胞において、異常型mRNAバリアントとして異所性に高発現していることを新たに見出した。その発現特性からATLに対する新たな分子標的となり得るため、本年度はこの変異型CACNA1H遺伝子が細胞内Ca2+シグナルに与える影響を解析し、Ca2+シグナルを介してATL細胞の翻訳活性化に関与するTAK1や翻訳開始因子eIF4Eを活性化するか解析を行った結果、以下の成果を得た。１、異常型CACNA1H mRNAバリアントはN末端領域を欠損した異常型Cav3.2として発現し、細胞膜表面や小胞体に局在した。２、異常型Cav3.2はCa2+チャネルとしての機能を維持し、異常型Cav3.2発現細胞では非発現細胞に比べ細胞質Ca2+濃度が上昇した。３、異常型Cav3.2発現細胞では非発現細胞に比べ、T細胞受容体(TCR)刺激による細胞内Ca2+濃度の上昇が抑制された。４、異常型Cav3.2の異所性発現によって、ATL細胞の翻訳活性化に関与するTAK1や翻訳開始因子eIF4Eの活性化は見られなかった。以上の成果より、CACNA1H mRNAバリアントの異所性発現が、細胞内Ca2+シグナルに対して影響を及ぼすことが明らかとなった。CACNA1H mRNAバリアントの発現は、一部のATL症例において保存されていることから、これらの細胞内Ca2+シグナル異常が腫瘍化メカニズムにおいて重要である可能性が示された。

在成年T细胞白血病 - 淋巴瘤（ATL），一种难治性造血肿瘤中，没有发现与感染细胞的肿瘤性过程中获得的“基因组异常”和“ ATL细胞的翻译异常活化”联系在一起。在上一年的分析过程中，我们发现编码编码电压依赖性Ca2+通道CAV3.2的CACNA1H基因在ATL患者感染细胞中是异常的mRNA变异。由于其表达特性可以成为ATL的新分子靶标，因此我们分析了该突变体CacNA1H基因对细胞内Ca2+信号传导的影响，并分析了TAK1和翻译起始因子EIF4E是否参与ATL通过CA2+信号的翻译激活，并获得了以下结果。 1。异常的cacna1h mRNA变体表示为异常Cav3.2，缺乏N末端区域，并定位在细胞膜和内质网的表面上。 2。异常CAV3.2保持其作为Ca2+通道的功能，与非表达细胞相比，表达异常Cav3.2的细胞中的细胞质Ca2+浓度增加。 3。表达异常Cav3.2的细胞抑制了与非表达细胞相比，由于T细胞受体（TCR）刺激引起的细胞内Ca2+浓度的增加。 4。异常Cav3.2的异位表达未显示TAK1的激活或翻译起始因子EIF4E，该因子与ATL细胞的翻译激活有关。以上结果表明，CacNA1H mRNA变体的异位表达对细胞内Ca2+信号有影响。在某些ATL情况下，CacNA1H mRNA变异的表达是保守的，表明这些细胞内Ca2+信号异常在肿瘤发生机制中可能很重要。