HTLV-I Taxによる細胞周期転写因子E2F活性化の分子機構

HTLV-I Tax激活细胞周期转录因子E2F的分子机制

基本信息

批准号：
12213040
负责人：
中村正孝
金额：
$ 2.69万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12213040/
关键词：
HTLV-I Tax 転写促進細胞周期 CDK T細胞

项目摘要

成人T細胞白血病(ATL)はHTLV-Iの感染に起因する。HTLV-Iの産生する蛋白のうちTaxがT細胞白血病化に主要な役割を果たしている。Taxは、T細胞の増殖情報伝達に関わる因子や遺伝子に作用することが知られている。しかし、分子機構にはいまだ不明な点が多く、現在の知見はT細胞の腫瘍化を系統的に説明できるものではない。我々はTaxが細胞周期転写因子E2Fを活性化すること、ヒトT細胞の細胞周期をS期まで進めることを見い出している。IL-2依存性ヒトT細胞株Kit225細胞に組換えアデノウイルスを用いてTaxを発現させ、TaxによるE2F活性化分子機構を解析して次の結果を得た。TaxはE2F1の転写を促進しGl/S期でのE2F1の量が増大させる。また、Taxの発現により活性型の遊離型E2F4が誘導される。これはTaxによるCdk2、Cdk4のリン酸化酵素の活性化に起因している。Cdkの活性化は、Cdk遺伝子と、Cdkに結合するサイクリンD2、サイクリンEの遺伝子の転写レベルでのTaxによる促進が主因と考えられる。E2F1、Cdk、サイクリンの各遺伝子のTaxによる発現誘導は、細胞周期が進行する前に認められ、Taxによる直接の作用である。これらの結果は、Taxによる転写促進作用が細胞増殖促進に直接結び付いていることを示していて、HTLV-Iによる白血病発症の分子機構の解明に大きく貢献できたと考えられる。

成人 T 细胞白血病 (ATL) 由 HTLV-I 感染引起。在 HTLV-I 产生的蛋白质中，Tax 在 T 细胞白血病中发挥着重要作用。已知 Tax 作用于参与 T 细胞增殖信息传递的因子和基因。然而，分子机制仍有许多方面尚不清楚，现有知识无法系统解释T细胞肿瘤发生。我们发现Tax激活细胞周期转录因子E2F并将人类T细胞的细胞周期推进到S期。我们利用重组腺病毒在IL-2依赖性人T细胞系Kit225细胞中表达Tax，并分析了Tax激活E2F的分子机制，得到了以下结果。 Tax促进E2F1转录并增加G1/S期E2F1的量。此外，Tax 的表达诱导活性游离 E2F4。这是由于 Tax 激活了 Cdk2 和 Cdk4 激酶。 Cdk的激活被认为主要是由Tax在转录水平上促进Cdk基因以及与Cdk结合的cyclin D2和cyclin E基因引起的。 Tax 对 E2F1、Cdk 和细胞周期蛋白基因的表达诱导是在细胞周期进展之前观察到的，并且是 Tax 的直接作用。这些结果表明Tax的转录促进作用与促进细胞增殖直接相关，并被认为对阐明HTLV-I引起的白血病发展的分子机制做出了重大贡献。