骨細胞の分化誘導を制御する転写の分子機構

控制骨细胞分化诱导的转录分子机制

基本信息

批准号：
14033213
负责人：
中村正孝
金额：
$ 3.07万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14033213/
关键词：
分化骨転写 Snail P21

项目摘要

我々はこれまでに、bHLH型転写因子群(E2A、Twist、Ids等)が骨芽細胞の増殖停止と分化特異的な遺伝子発現に共通して関与していることを見い出した。bHLH型転写因子群はE-boxに結合する。zinc-finger型転写因子のSnailもまたE-boxに結合するため、共通の結合部位でbHLH型転写因子と競合すると考えられている。また、SnailとTwistは機能相補的に中胚葉形成に必須とされ、さらにTwistがSnailの発現に関与するなど、相互に密接な関与が指摘されている。本研究では、Snailがp21(WAF1/Cip1)の発現を介して細胞分化に関与し、また、bHLH型転写因子群と如何なる関連を持ってp21の発現を制御しているかを検討した。その結果、骨芽細胞株MG63においてp21遺伝子プロモーターのE2Aによる転写活性化を、Snailが有意に抑制した。内在性のp21遺伝子の発現もSnailが抑制した。また、SnailはTwistと協調してp21の発現を抑制していることも明らかとなった。以上のことから、Snailはp21の発現調節を介して、細胞増殖停止を調節して分化を抑制していると考えられる。また、頭蓋部形成に不可欠な神経堤細胞形成時には、上皮間葉間細胞移動でのE-cadherinの発現をSnailとE2Aは協調して抑制し、その後の分化局面ではp21の発現を介して互いに反対の働きをすることで、形成する頭蓋部を適当な大きさと骨格に保ち、正確な形態構築に寄与していることが考えられる。

我们之前发现bHLH型转录因子（E2A、Twist、Ids等）通常参与成骨细胞增殖停滞和分化特异性基因表达。 bHLH 型转录因子与 E-box 结合。 Snail 是一种锌指转录因子，也与 E-box 结合，并被认为与 bHLH 转录因子竞争共同的结合位点。另外，Snail和Twist被认为是中胚层形成所必需的，具有互补的功能，并且指出它们彼此密切相关，其中Twist参与了Snail的表达。在本研究中，我们研究了 Snail 如何通过 p21 (WAF1/Cip1) 的表达参与细胞分化，以及它如何控制与 bHLH 型转录因子相关的 p21 表达。结果，Snail 显着抑制了 E2A 诱导的成骨细胞系 MG63 中 p21 基因启动子的转录激活。 Snail 还抑制内源性 p21 基因的表达。另据透露，Snail 与 Twist 合作抑制 p21 表达。基于上述，Snail被认为通过调节p21表达来调节细胞生长停滞并抑制分化。此外，在颅骨区域形成所必需的神经嵴细胞形成过程中，Snail和E2A协同抑制上皮细胞向间质细胞迁移过程中E-钙粘蛋白的表达，并且在随后的分化阶段，它们相互抑制通过 p21 的表达来表达 E-钙粘蛋白据认为，通过以相反的方向发挥作用，它可以维持颅骨区域的适当大小和骨架，从而有助于准确的形态构建。