HTLV-ITaxによる細胞周期促進の分子機構

HTLV-ITax促进细胞周期的分子机制

基本信息

批准号：
13214029
负责人：
中村正孝
金额：
$ 2.88万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13214029/
关键词：
ウイルス癌発現制御細胞周期 HTLV-I

项目摘要

ヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV-Iの持つ転写因子Taxが、宿主T細胞の癌化に主要な役割を果たすことが知られている。我々はこれまでに、Taxが、細胞周期の進行に主要な役割を果たすサイクリン依存性キナーゼ(CDK)を活性化することにより、細胞周期転写因子E2Fを活性化し細胞周期を促進することを明らかにした。CDK活性化には、Taxによるサイクリン及びCDKの遺伝子発現誘導が重要であることも見い出している。本研究では、Taxの細胞周期促進におけるCDK活性化の重要性と、サイクリン・cdk遺伝子の発現誘導機構を検討した。TaxによるE2Fの活性化は、CDKインヒビターp19^<Ink4d>により抑制される。従って、DタイプCDKの活性化がこの過程には必須であることが明らかである。サイクリン・cdk遺伝子のプロモーターを単離してTaxに対する反応性を検討したところ、Taxはこれらの遺伝子を転写レベルで発現誘導した。プロモーター解析の結果、サイクリンD2遺伝子は、主にNF-κBの経路を介してTaxによって直接に活性化される。また、Taxの変異体を用いた実験から、cdk2,cdk4およびcdk6遺伝子もTaxによって直接活性化される可能性が強く示唆された。我々は、繊維芽細胞ではTaxがE2Fを活性化できないことを報告している。繊維芽細胞でTaxによるサイクリン・cdk遺伝子活性化を検討したところ、これらの遺伝子はTaxによってほとんど活性化されなかった。以上より、Taxは、細胞周期制御に関わる因子を直接転写レベルで活性化することにより細胞増殖を促進すると考えられる。Taxによるこれら遺伝子の活性化には組織特異性があり、HTLV-IがT細胞を特異的に癌化する裏付けとなる。これらの知見は、HTLV-Iによる白血病発症の分子機構の解明に大きく貢献するものと考える。

众所周知，人类T细胞白血病病毒（HTLV-I）的转录因子Tax在宿主T细胞的癌变过程中发挥着重要作用，我们发现细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）发挥着关键作用，激活细胞周期转录因子E2F并促进细胞周期的表达诱导也很重要。在本研究中，我们研究了CDK激活在Tax细胞周期促进中的重要性以及cyclin/CDK基因表达诱导的机制。因此，很明显，D 型 CDK 的激活对于该过程至关重要。我们分离了细胞周期蛋白/CDK 基因启动子并检查了其对 Tax 的反应。启动子分析结果表明，该基因的表达是在转录水平上被Tax直接激活的，主要通过NF-κB途径。强烈建议 k4 和 cdk6 基因也可能被 Tax 直接激活。我们报道过 Tax 不能激活成纤维细胞遗传学中的 E2F。在检查儿童激活时，这些基因几乎不被Tax激活。基于上述，Tax被认为是通过在转录水平上直接激活参与细胞周期控制的因子来促进细胞增殖。Tax对这些基因的激活是组织特异性的。这些发现支持阐明HTLV-I导致白血病发生的分子机制，我认为这将做出重大贡献。