神経幹細胞の維持と分化制御の分子メカニズムの解明

阐明控制神经干细胞维持和分化的分子机制

基本信息

批准号：
12210058
负责人：
中島欽一
金额：
--
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12210058/
关键词：
BMP2 神経幹細胞アストロサイトニューロン分化抑制 Id Smad bHLH 抑制性HLH因子

项目摘要

我々は今までにLIFの下流で活性化される転写因子STAT3とBMP2の下流で活性化される転写因子Smad1が転写共役因子p300を介して複合体を形成することにより、2種類のサイトカイン群のシグナル経路が核内で統合され神経幹細胞を含む未分化神経上皮細胞の相乗的なアストロサイトへの分化誘導がなされることを明らかにしてきた。本年度の研究ではさらに、BMP2が単独でニューロンへの分化を抑制しつつ神経上皮細胞の分化をアストロサイトへと運命付けること、及びBMP2によるニューロン分化抑制の分子基盤を明らかにした。神経上皮細胞の培養系にBMP2を添加して2日間培養すると、ニューロン特異的なマーカーであるMAP2陽性細胞の出現がコントロールに比べ激減すると同時に、アストロサイト特異的マーカー(S100β)陽性細胞数が増大した。しかしもう一つのアストロサイト特異的マーカー(GFAP)を発現するより成熟したアストロサイトへの分化にはLIFによる刺激が必要であった。一方、ニューロンの分化にはMash1などを含むbHLHファミリーに属する転写因子群が重要な役割を果たすことが知られているが、bHLH因子群の機能を抑制することが示されている抑制性HLH因子のうち、Notchの活性化によってのみ発現が誘導されることが示されていたHes-5に加え、Id1及びId3の発現がBMP2シグナルの下流の転写因子Smad群によって誘導されることが分かった。さらにこれらの抑制性HLH因子群を遺伝子導入によって神経上皮細胞に発現させた場合、Mash1の機能阻害だけでなく実際にニューロンへの分化も抑制されたことより、BMP2が抑制性HLH因子群の発現誘導を介してニューロン分化を抑制するという新規メカニズムが明らかとなった。

我们先前已经表明，当转录因子STAT3被激活的LIF下游和转录因子SMAD1（被激活的LIF下游）通过转录共价因子p300形成复合物，两种类型细胞因子的信号途径在细胞核内整合，导致不足的神经细胞的协同诱导症状症状症状，其中包括幼虫，包括幼虫症状，包括幼虫，包括细胞症状。今年的研究进一步揭示了BMP2在将神经上皮细胞抑制神经元分化的分子基础上，并通过BMP2抑制神经元分化。当将BMP2添加到神经上皮细胞培养系统中并培养2天时，与对照组相比，MAP2阳性细胞（一种神经元特异性标记物）的出现急剧下降，而星形胶质细胞特异性标记（S100β）阳性细胞的数量增加了。然而，将LIF刺激是需要分化为表达另一个星形胶质细胞特异性标记（GFAP）的成熟星形胶质细胞的。 On the other hand, it is known that transcription factors belonging to the bHLH family, including Mash1, play an important role in neuronal differentiation, but among the repressive HLH factors that have been shown to suppress the function of the bHLH factor group, it was found that expression of Id1 and Id3 is induced by the transcription factor Smad group downstream of the BMP2 signal, among the inhibitory HLH factors that have been shown to suppress the function of除HES-5外，BHLH因子组已被证明仅通过Notch激活诱导。此外，当这些抑制性HLH因子通过基因转移在神经上皮细胞中表达时，不仅抑制了MASH1的功能，而且抑制了实际分化对神经元的实际分化，从而揭示了BMP2通过抑制HLH诱导而抑制神经元分化的新机制。