成体神経幹細胞の静止期－増殖期－分化を制御するエピジェネティックメカニズムの解明

阐明控制成体神经干细胞静止期、增殖期和分化的表观遗传机制

基本信息

批准号：
13F03400
负责人：
中島欽一
金额：
$ 1.02万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13F03400/
关键词：
神経幹細胞休止期状態エピジェネティクス

项目摘要

近年、神経幹細胞の存在が成体脳においても証明され、それを利用した損傷や精神神経疾患に対する治療法の開発が着目されています。そのため神経幹細胞の増殖・分化制御機構の解明は非常に重要だと考えられます。神経幹細胞は成体脳において、枯渇することを防ぐ、あるいは適当量の新生細胞を供給するため、多くはほとんど分裂を行わない休止状態で存在しています。そこで、神経幹細胞利用のための第一歩として、成体神経幹細胞の休止状態の維持・離脱がどのように制御されているのか、この問題を受入研究者らが長年取り組み、全ての遺伝子発現制御に関わる「エピジェネティクス」の観点から解明しようと計画しました。本研究ではまず、成体マウス海馬から神経幹細胞を単離する系を確立しました。さらに、他の論文で報告されていた、bFGF存在下にBMP2を添加することにより神経幹細胞を休止期状態に維持できることを確認しました。また、この休止期状態の神経幹細胞培養系からBMP2を除去することにより再び神経幹細胞が増殖を開始することも検証しました。加えて、より生体内に近い低酸素条件下では、BMP2のみでは完全には増殖を停止させることはできないが、TGF-bを添加することでそれが可能になることを明らかにしました。特にTGF-bを加えることで休止期状態を誘導した神経幹細胞は、BMP2単独の場合とくらべてニューロンへの分化効率が高いことも分かりました。それらの神経幹細胞の挙動の違いには、転写抑制因子HES1の発現が影響する可能性も突き止めました。

近年来，在成人大脑中已经证明了神经干细胞的存在，并且使用它们的神经精神疾病的损害和神经精神疾病的疗法的发展已重点关注。因此，人们认为阐明神经干细胞增殖和分化控制的机制非常重要。神经干细胞在成年大脑处于休眠状态，几乎没有分裂，以防止耗竭或提供适当量的肿瘤细胞。因此，作为使用神经干细胞的第一步，宿主研究人员致力于如何控制成年神经干细胞的维持和戒断以用于静止状态，并计划从所有基因表达控制涉及的“表观遗传学”的角度阐明这个问题。在这项研究中，我们首先建立了一种从成年小鼠海马分离神经干细胞的系统。此外，我们确认可以通过在BFGF存在下添加BMP2来维持神经干细胞，如其他论文所述。我们还测试了神经干细胞通过从这个静止的神经干细胞培养系统中去除BMP2而开始再次增殖。此外，我们已经表明，在低氧条件下更接近体内，仅BMP2不能完全停止生长，但是TGF-B的添加使其成为可能。特别是，发现仅在BMP2的情况下，通过添加TGF-B来诱导静止状态的神经干细胞在分化中的效率更高。我们还确定了转录阻遏物HES1的表达可能会影响这些神经干细胞行为的差异的可能性。