成体神経幹細胞の静止期－増殖期－分化を制御するエピジェネティックメカニズムの解明

阐明控制成体神经干细胞静止期、增殖期和分化的表观遗传机制

基本信息

批准号：
13F03400
负责人：
中島欽一
金额：
$ 1.02万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13F03400/
关键词：
神経幹細胞休止期状態エピジェネティクス

项目摘要

近年、神経幹細胞の存在が成体脳においても証明され、それを利用した損傷や精神神経疾患に対する治療法の開発が着目されています。そのため神経幹細胞の増殖・分化制御機構の解明は非常に重要だと考えられます。神経幹細胞は成体脳において、枯渇することを防ぐ、あるいは適当量の新生細胞を供給するため、多くはほとんど分裂を行わない休止状態で存在しています。そこで、神経幹細胞利用のための第一歩として、成体神経幹細胞の休止状態の維持・離脱がどのように制御されているのか、この問題を受入研究者らが長年取り組み、全ての遺伝子発現制御に関わる「エピジェネティクス」の観点から解明しようと計画しました。本研究ではまず、成体マウス海馬から神経幹細胞を単離する系を確立しました。さらに、他の論文で報告されていた、bFGF存在下にBMP2を添加することにより神経幹細胞を休止期状態に維持できることを確認しました。また、この休止期状態の神経幹細胞培養系からBMP2を除去することにより再び神経幹細胞が増殖を開始することも検証しました。加えて、より生体内に近い低酸素条件下では、BMP2のみでは完全には増殖を停止させることはできないが、TGF-bを添加することでそれが可能になることを明らかにしました。特にTGF-bを加えることで休止期状態を誘導した神経幹細胞は、BMP2単独の場合とくらべてニューロンへの分化効率が高いことも分かりました。それらの神経幹細胞の挙動の違いには、転写抑制因子HES1の発現が影響する可能性も突き止めました。

近年来，神经干细胞的存在已被证明在成人大脑中，并且利用它们治疗损伤和神经精神疾病的治疗方法的开发已引起人们的关注。因此，阐明控制神经干细胞增殖和分化的机制被认为极其重要。在成人大脑中，许多神经干细胞处于休眠状态，几乎不分裂，以防止它们被耗尽或提供适量的新细胞。因此，作为神经干细胞利用的第一步，我们的宿主研究人员多年来一直在研究如何控制成体神经干细胞的休眠状态和退出的问题，并在这个问题上进行了多年的研究。多年来，我们一直致力于研究成体神经干细胞的休眠状态和退出是如何控制的问题，我们计划从所涉及的“表观遗传学”的角度来阐明这一问题。在这项研究中，我们首先建立了一个从成年小鼠海马体中分离神经干细胞的系统。此外，我们证实，如其他论文所报道的，在 bFGF 存在的情况下添加 BMP2 可以使神经干细胞维持在静息状态。我们还证实，通过从休眠的神经干细胞培养系统中去除 BMP2，神经干细胞再次开始增殖。此外，我们还发现，在更类似于体内条件的缺氧条件下，单独使用BMP2并不能完全阻止增殖，但添加TGF-b使其成为可能。特别是，我们发现通过添加TGF-b诱导进入静息状态的神经干细胞比单独用BMP2处理的神经干细胞分化成神经元的效率更高。我们还发现转录抑制因子 HES1 的表达可能影响这些神经干细胞行为的差异。