クロマチン制御による神経幹細胞のニューロン分化機構の解明と神経機能修復への応用

通过染色质调控阐明神经干细胞的神经元分化机制及其在神经元功能恢复中的应用

• 批准号: 17650107
• 负责人: 中島 欽一
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: Nara Institute of Science and Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17650107/
• 关键词: 神経幹細; エピジェネティクス; 分化; 脊髄損傷

神経幹細胞は自己複製能を有するとともにニューロンおよびグリア細胞(アストロサイトとオリゴデンドロサイト)への多分化能をもった細胞である。各遺伝子の発現はエピジェネティックな修飾であるヒストンのアセチル化(正)や脱アセチル化(負)により精妙に制御されていることが分かってきているものの、幹細胞分化制御に与える影響についてはほとんど不明である。また最近癩癇治療薬として一般的に使用されているバルプロ酸がヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を持つことが報告されている。そこで研究代表者は、ヒストンアセチル化の神経幹細胞系譜制御への影響を調べるため成体神経幹細胞をバルプロ酸で処理したところ、グリア細胞への分化が抑制されつつニューロンへの分化が促進されることがわかった。これは多くの遺伝子発現がヒストンアセチル化の亢進により活性化され、混合された分化が誘導されるであろうという予想に全く反している点で非常に興味深い。さらに代表者はこのVPAによるニューロン分化促進作用はニューロン分化に対して促進的に作用する転写因子、NeuroDの発現が亢進するためであることも明らかにした。ところで研究代表者らはこれまでに神経幹細胞移植により損傷脊髄の機能を回復させるという実験に着手している。本研究ではこのモデル系におけるバルプロ酸併用の効果の検討も目的としており、現在までに安定したモデルの作成と機能評価法を確立した。今後はこれらを駆使して「エピジェネティクス」と「幹細胞制御」を連関づけた治療法開発への可能性を検討する予定である。

神经干细胞是具有自我更新能力并多能分化为神经元和神经胶质细胞（星形胶质细胞和少突胶质细胞）的细胞。尽管已知每个基因的表达都受到组蛋白乙酰化（阳性）和去乙酰化（阴性）等表观遗传修饰的微妙调节，但对干细胞分化控制的影响很大程度上是未知的。此外，最近有报道，常用作癫痫治疗剂的丙戊酸具有组蛋白脱乙酰酶抑制活性。因此，为了研究组蛋白乙酰化对神经干细胞谱系控制的影响，主要研究者用丙戊酸处理成体神经干细胞，发现其向神经元的分化得到促进，而向神经胶质细胞的分化受到抑制。这是非常有趣的，因为它完全违背了许多基因表达将被增强的组蛋白乙酰化激活并且将诱导混合分化的预期。此外，该代表还透露，VPA 的神经元分化促进作用是由于促进神经元分化的转录因子 NeuroD 的表达增加所致。顺便说一句，研究人员迄今为止已经开始了一项通过神经干细胞移植来恢复受损脊髓功能的实验。本研究的目的是检验丙戊酸在该模型系统中联合使用的效果，迄今为止我们已经创建了稳定的模型并建立了功能评价方法。未来，我们计划充分利用这些技术来研究开发将“表观遗传学”和“干细胞控制”联系起来的治疗方法的可能性。

项目成果

Fate redirection of hippocampal astrocytes toward neuronal 1ineage by aggregate culture

通过聚集培养将海马星形胶质细胞的命运重定向至神经元1谱系

• 发表时间: 2005
• 期刊: Neurosci. Res. 53
• 作者: Seya;T.;et al.;Yuki Hashimotodani;Takako Ohno-Shosaku;Yuki Hashimotodani;Yuki Hashimtodani;Yuki Hashimotodani;Yuki Hashimotodani;Yuki Hashimotodani;Yuki Hashimotodani;Yoshinobu Kawamura;橋本谷 祐輝;Takashi Maejima;Takako Ohno-Shosaku;橋本 谷祐輝;橋本 谷祐輝;橋本 谷祐輝;狩野 方伸;M.Abematsu;A.R.Muotri;M.Yanagisawa
• 通讯作者: M.Yanagisawa

Development of functional human embryonic stem cell-derived neurons in mouse brain

• DOI: 10.1073/pnas.0509315102
• 发表时间: 2005-12-20
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Muotri, AR;Nakashima, K;Gage, FH
• 通讯作者: Gage, FH