アルツハイマー病.脳における過酸化脂質,特に過酸化コレステロールの解析 -アミロイドβ蛋白,アポソポ蛋白E,トランスフェソンとの関連について-

阿尔茨海默氏病。大脑中脂质过氧化物，尤其是胆固醇过氧化物的分析 - 关于与淀粉样蛋白 β 蛋白、脱脂蛋白 E 和转相酮的关系 -

• 批准号: 12210036
• 负责人: 玉岡 晃
• 金额: --
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12210036/
• 关键词: アルツハイマー病; 過酸化脂質; アミロイドβ蛋白; アポリポ蛋白E; トランスフェリン; アルデヒド脱水素酵素; 酸化ストレス; 抗酸化作用

アルツハイマー病(AD)脳では酸化ストレスが亢進しているが、本研究では過酸化脂質の指標としてthicbar bituric acic-reactive substance(TBARS)を用い、ADの危険因子であるアポリポ蛋白E(APOE)、トランスフェリン(Tf)、ミトコンドリア型アルデヒド脱水素酵素(ALDH2)の遺伝子多型やAD脳共通の病理所見である脳内アミロイドβ蛋白(Aβ)分子種との相関を解析した。凍結保存した孤発性AD脳21例、対照脳16例より大脳皮質を切り出し、TBARSを指標として過酸化脂質を測定した。脳内に蓄積したAβは、トリス生食抽出画分とその沈渣の蟻酸抽出画分に含まれるものをそれぞれ可溶性Aβ、不溶性Aβとして、サンドイッチELISAを用いてAβ40とAβ42を分別定量した。また、凍結脳より抽出したDNAを用いて、APOE、Tf、ALDH2の遺伝子多型を同定した。AD脳の過酸化脂肪質は対照脳より有意に増加しており、酸化刺激による過酸化脂質の増加はAD脳においてAPOE-ε4のアレル数と有意な相関を示した。APOEの遺伝子型を一致させてもAD脳では対照脳に比して過酸化脂質の有意な高値がみられ、TfやALDH2の遺伝子多型と過酸化脂質の相関については、晩発性ADで頻度が高いTfのC2やALDH2の2型において過酸化脂質の増加傾向が認められた。従って、これらの遺伝子多型が酸化ストレスを助長することによってADの危険因子として作用する可能性が示唆された。脳内AβとTBARSとの相関の検討では、不溶性のAβ42とのみ過酸化脂質は有意な相関が認められ、酸化ストレスによりAβ42の発現が誘導されることとの関連や、Aβ42がフリーラジカルのより強力な発生源として作用する可能性を示唆していた。また、酸化ストレスはADの病態カスケードの進展に関与している可能性が高いと考えられた。

尽管在这项研究中，阿尔茨海默氏病（AD）大脑中的氧化应激增加了，但thicbar bituric bituric acciC反应物质（TBARS）被用作过氧化脂质过氧化物的指标，在​​这项研究中，我们分析了载脂蛋白E（Apoe），hyhy（thririal），hyhy（togen）的多态酶之间的相关性（ALDH2），它是AD的危险因素，以及与脑淀粉样β蛋白（Aβ）分子物种的相关性，这是AD脑中常见的病理发现。从21个冷冻保存的零星广告大脑和16个对照大脑中切除大脑皮层，并使用TBARS作为指标测量脂质过氧化物。使用三明治ELISA分别确定了Aβ40和Aβ42的Aβ，这些Aβ分别包含在原始Tris提取分数中，而沉积物的甲酸提取分数分别为可溶性Aβ和不溶于Aβ。此外，使用从冷冻大脑中提取的DNA鉴定出APOE，TF和ALDH2的遗传多态性。 AD大脑中的过氧化脂肪比对照脑中的明显增加，并且氧化刺激引起的脂质过氧化脂肪的增加与AD大脑中ApoE-ε4等位基因的数量显着相关。即使匹配APOE基因型，AD大脑中的脂质过氧化含量也明显高于对照大脑，并且在C2和TF中观察到TF和ALDH2的多态性与脂质过氧化脂的多态性之间的相关性在TF和TF型中观察到，这在后期广告中更为常见。因此，已经提出，这些基因多态性可以通过促进氧化应激来充当AD的风险因素。在研究大脑中Aβ和TBAR之间的相关性的研究中，发现过氧化脂质与不溶性Aβ42具有显着的相关性，这表明它与由于氧化应激引起的Aβ42表达有关，并且Aβ42可能是更有效的自由式自由基来源。人们还认为，氧化应激可能与AD病理级联的发展有关。

项目成果

Cavani S: "Plasma levels of amyloid beta 40 and 42 are independent from ApoE genotype and mental retardation"Am J Med Genet. 95. 224-228 (2000)

Cavani S：“淀粉样蛋白 β 40 和 42 的血浆水平独立于 ApoE 基因型和智力迟钝”Am J Med Genet。

Tamaoka A: "Increased amyloid β protein in the skin of patients with amyotrophic lateral sclerosis"J Neurology. 247. 633-635 (2000)

Tamaoka A：“肌萎缩侧索硬化症患者皮肤中β淀粉样蛋白的增加”J Neurology 247. 633-635 (2000)。

Minoru Yasuda: "Novel presenilin-1 mutation with widespread cortical amyloid deposition but limited cerebral"J Neurol Neurosurg Psychiatry. 68. 220-223 (2000)

Minoru Yasuda：“新的早老素 1 突变导致广泛的皮质淀粉样蛋白沉积，但大脑有限”J Neurol Neurosurg Psychiatry。

玉岡晃: "アルツハイマー病"スズケンメディカル. 4(2)(発表予定). (2001)

Akira Tamaoka：“阿尔茨海默病”Suzuken Medical 4(2)（待发表）。

玉岡晃: "臨床医学のMinimum Essential"金原出版株式会社. 17 (2000)

玉冈彰：《临床医学最低纲领》金原出版有限公司 17（2000）