AP-1遺伝子群による造血制御

AP-1基因组对造血的调节

• 批准号: 12036203
• 负责人: 岡田 誠治
• 金额: $ 1.66万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12036203/
• 关键词: 造血幹細胞; c-fos; AP-1; 転写因子; マクロファージ; NF-IL-6

AP-1遺伝子群による造血の制御機構を明らかにするために、c-fos遺伝子改変マウス等を用いて以下の研究成果を得た。1)単球系分化におけるc-fosの役割マウス骨髄中の造血幹細胞は、ストロマ細胞OP-9との共培養系では主に顆粒球系に分化し、PA-6との共培養系では単球系に分化した。ところが、Mx c-fosマウスから分離した骨髄細胞を、IFN添加によりc-fosを持続的に誘導したところ、OP-9との共培養系において単球系への分化が認められた。また、マウス骨髄性白血病株M1にc-fosを遺伝子導入したところ、単球からマクロファージへの分化が促進された。以上の結果から、c-fosは骨髄前駆細胞から顆粒球系と単球系への分化の振り分けに関与していることが示唆され、現在その機序を解析中である。2)マクロファージの機能発現におけるc-fosの役割マクロファージは恒常的にc-fosを発現しているが、IFN-γとLPSで刺激するとc-fosが強発現した後に一過性に消失し、元のレベルに戻った。誘導型Nitric oxide合成酵素(iNOS)mRNAは、c-fosの消失後に出現した。Mx-c-fosマウスのマクロファージを用いて、c-fosを持続発現させたところiNOSの発現は抑制された。ルシフェラーゼ法によるiNOSのプロモーター解析により、c-fosがNF-IL-6と結合してその作用を抑制することによりiNOSの発現を抑制することが判明した。

为了阐明AP-1基因组对造血的控制机制，我们利用c-fos基因修饰的小鼠获得了以下研究结果。 1）c-fos在单核细胞分化中的作用小鼠骨髓中的造血干细胞与基质细胞OP-9共培养时主要分化为粒细胞，与PA-6共培养时分化为单核细胞。 。然而，当通过添加 IFN 在从 Mx c-fos 小鼠分离的骨髓细胞中持续诱导 c-fos 时，在与 OP-9 的共培养系统中观察到分化为单核细胞。此外，当将c-fos引入小鼠髓系白血病M1株时，促进了单核细胞向巨噬细胞的分化。上述结果表明c-fos参与了骨髓祖细胞向粒细胞和单核细胞谱系的分化，目前我们正在分析这一机制。 2）c-fos在巨噬细胞功能表达中的作用巨噬细胞持续表达c-fos，但当用IFN-γ和LPS刺激时，c-fos强烈表达，然后暂时恢复到原来的水平。 c-fos消失后，诱导型一氧化氮合酶（iNOS）mRNA出现。当使用 Mx-c-fos 小鼠巨噬细胞持续表达 c-fos 时，iNOS 表达受到抑制。使用荧光素酶法对 iNOS 启动子进行分析表明，c-fos 通过与 NF-IL-6 结合并抑制其作用来抑制 iNOS 表达。

项目成果

Shimizu C et al.: "Progression of T cell lineage restriction in the earliest subpopulation of murine adult thymus visualized by the expression of lck proximal promoter activity."International Immunology. 13(1). 95-103 (2001)

Shimizu C 等人：“通过 lck 近端启动子活性的表达可视化小鼠成年胸腺最早亚群中 T 细胞谱系限制的进展。”国际免疫学。

Lakics V et al.: "Inhibition of LPS-induced cytokines by bcl-xL in a murine macrophage cell line."The Journal of Immunology. 165(5). 2729-2737 (2000)

Lakics V 等人：“bcl-xL 在小鼠巨噬细胞系中抑制 LPS 诱导的细胞因子。”《免疫学杂志》。

Kojima S et al.: "Testicular germ cell apoptosis in Bcl6-deficient mice."Development. 128(1). 57-65 (2001)

Kojima S 等人：“Bcl6 缺陷小鼠的睾丸生殖细胞凋亡。”开发。