BCL6の強発現によるリンパ球腫瘍化能の解析

BCL6 强表达导致淋巴细胞致瘤性分析

• 批准号: 12213022
• 负责人: 岡田 誠治
• 金额: $ 3.58万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12213022/
• 关键词: アポトーシス; トランスジェニックマウ; BCL6; 欠損マウス; リンパ腫; 精母細胞; 減数分裂

本研究は、BCL6のがん遺伝子としての機能を明らかにすることを目的とする。その為に、BCL6の欠損マウスや過剰発現するトランスジェニックマウスを用いて、生体レベルでBCL6の機能を解析する。特に、トランスジェニックマウスのリンパ球の機能と悪性腫瘍の発生を調べることにより、BCL6と発癌の関連を生体レベルで解析する。本年度は、Proxymallckプロモーターの支配下にBCL6遺伝子を組み換えて(lck-BCL6)トランスジェニックマウスを6系統作製した。T細胞にのみBCL6を強発現するlck-BCL6マウスにおいては、抗原刺激したT細胞によるIL-5やIL-4の産生が著しく抑制され、生後1年目以降に悪性Tリンパ腫の発症をみた。しかし、低線量放射線照射マウスにおける胸腺腫の発症頻度には有為差が認められなかった。また、BCL6は精巣の精母細胞で強発現が見られ、かつBCL6欠損マウスの減数分裂過程にある精母細胞でアポトーシスが著しく増加していることから、BCL6は精母細胞のアポトーシスを抑制していることを明かにした。これらの結果から、BCL6は細胞がその分化過程において、ストレスなどの外的刺激に対応して生存するのに重要な機能を担っており、その過剰発現はアポトーシスを抑制することにより腫瘍化につながると考えられた。しかし一方で、BCL6の過剰発現は、培養繊維芽細胞のアポトーシスを促進することから、その細胞にとって適度な量の発現増加が腫瘍化につながることが示唆された。

本研究旨在阐明 BCL6 作为癌基因的功能。为此，我们将使用BCL6缺陷小鼠和过度表达BCL6的转基因小鼠在生物学水平上分析BCL6的功能。特别是，我们将通过检查转基因小鼠的淋巴细胞功能和恶性肿瘤发展，在生物学水平上分析BCL6与致癌作用之间的关系。今年，我们通过在 Proxymallck 启动子的控制下重组 BCL6 基因 (lck-BCL6)，创建了 6 个转基因小鼠品系。在仅在 T 细胞中强烈表达 BCL6 的 lck-BCL6 小鼠中，抗原刺激的 T 细胞产生的 IL-5 和 IL-4 被显着抑制，并且在生命的第一年后发生恶性 T 淋巴瘤。然而，在暴露于低剂量辐射的小鼠中，胸腺瘤发生的频率没有观察到显着差异。此外，BCL6在睾丸精母细胞中强烈表达，并且在BCL6缺陷小鼠中进行减数分裂的精母细胞凋亡显着增加，这表明BCL6抑制精母细胞凋亡。这些结果表明，BCL6在帮助细胞在分化过程中响应外部刺激（例如应激）而存活方面发挥着重要作用，并且其过度表达被认为通过抑制细胞凋亡而导致肿瘤发生。然而，另一方面，BCL6的过度表达会促进培养的成纤维细胞的凋亡，这表明BCL6表达的适度增加可导致肿瘤发生。

项目成果

Kuwahara,K., et al.: "A novel nuclear phosphoprotein GANP is upregulated in centrocytes of the germinal center and is associated with a replication licensing factor MCM3."Blood. 95. 2321-2328 (2000)

Kuwahara,K. 等人：“一种新型核磷蛋白 GANP 在生发中心的中心细胞中上调，并与复制许可因子 MCM3 相关。”血液。

Otaki,M., et al.: "Cell cycle dependent regulation of TLAP/m-survivin expression."Biochim.Biophys.Acta. 1493. 188-194 (2000)

Otaki,M., et al.：“TLAP/m-survivin 表达的细胞周期依赖性调节。”Biochim.Biophys.Acta。

Okada,S., et al.: "Impairment of B lymphopoiesis in precocious aging (klotho) mice."Int.Immunol.. 12. 861-871 (2000)

Okada,S., et al.：“早熟 (klotho) 小鼠 B 淋巴细胞生成的损伤。”Int.Immunol.. 12. 861-871 (2000)

Tagaya,H., et al.: "Intramedullary and extramedullary B lymphopoiesis in osteopetrotic mice."Blood. 95. 3363-3370 (2000)

Tagaya, H. 等人：“骨石症小鼠的髓内和髓外 B 淋巴细胞生成。”血液。

Kojima,S., et al.: "Disruption of the Bcl6 gene increases testicular germ cell apoptosis in mice."Development. 128. 57-65 (2001)

Kojima,S. 等人：“Bcl6 基因的破坏会增加小鼠睾丸生殖细胞的凋亡。”开发。