ヒト消化管ストローマ細胞腫瘍(GIST)とc-kitの変異

人类胃肠道间质细胞瘤 (GIST) 和 c-kit 突变

基本信息

批准号：
11139234
负责人：
廣田誠一
金额：
$ 3.2万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11139234/
关键词：
c-kit遺伝子機能獲得性突然変異 germline カハールの介在細胞

项目摘要

がん原遺伝子c-kitはレセプクーチロシンキナーゼ(KITレセプター)をコードしており、そのリガンドはSCF(stem cell factor)である。c-kit遺伝子にはSCFが結合しなくてもKITレセプターの活性が亢進する機能獲得性の突然変異が存在するが、われわれは消化管ストローマ細胞腫瘍(GISTs)に高頻度にc-kit遺伝子の機能獲得性突然変異が見られることを明らかにした。最近GISTsの多発する2家系を見つけたので、本研究ではこの2家系の腫瘍発生にc-kit遺伝子の変異がどのように関与しているのか調べた。違うタイプではあったが、どちらの家系の患者の腫瘍組織にも傍細胞膜領域をコードする部分のc-kit遺伝子に突然変異が見つかった。患者の末梢血白血球または正常組織から得たgenomic DNAにも腫瘍組織でみられたのと全く同一のc-kit遺伝子の突然変異がみつかったことから、この突然変異はgermlineでの突然変異であることが明らかになった。上記の変異型KITレセプターはSCFで刺激しなくてもリン酸化が強く見られ、変異型c-kit cDNAはIL-3依存性に増殖するマウス前リンパ球培養細胞株Ba/F3細胞を自律的に増殖させるようになったことから、機能獲得性の変異であることが示された。患者の正常様に見える消化管壁には、筋間神経叢の部分にびまん性の紡錘状細胞の過形成が見られ、これらの細胞は免疫染色によりKITレセプター・陽性・CD34陽性であることがわかり、カハールの介在細胞由来であると考えられた。以上から、c-kit遺伝子のgermlineにおける機能獲得性突然変異は、家族性にカハールの介在細胞の瀰漫性過形成を起こし、これを母地に多発性のGISTsが発生すると考えられた。カハールの介在細胞の瀰漫性過形成から多発性のGISTsが発生するためには、何らかの遺伝子異常の集積が必要と考えられ、今後詳細な解析によりこれらの家系における腫瘍発生機構を解明したい。

原始癌基因C-KIT编码受体酪氨酸激酶（试剂盒受体），其配体是干细胞因子（SCF）。尽管C-KIT基因中存在功能收益突变，即使没有SCF结合，也可以增强套件受体的活性，但我们揭示了C-KIT基因的功能增益突变在胃肠道基质细胞肿瘤（GISTS）中经常可见。我们最近发现了两个具有大量GIST的家庭，因此在这项研究中，我们研究了C-KIT基因中的突变如何参与这两个家族的肿瘤发展。尽管有不同的类型，但在编码来自两个家族的患者肿瘤组织中编码副细胞膜区域的C-Kit基因中发现了突变。从患者的外周血白细胞或正常组织中获得的基因组DNA也显示出C-KIT基因的突变，该突变与肿瘤组织中的基因完全相同，表明该突变是种系中的突变。即使没有用SCF刺激，上述突变的套件受体也被强烈磷酸化，而突变的C-KIT cDNA在小鼠延长细胞培养的细胞系中以IL-3依赖性方式生长，表明它是一种获得的功能突变。该患者看起来正常的胃肠道壁显示肌瘤丛区域中弥漫性梭形细胞增生，免疫染色表明这些细胞是Kit受体阳性和CD34阳性，并且被认为起源于Cajal介导的细胞。从以上，人们认为C-KIT基因种系中的功能收益突变会导致Cajal介导的细胞的家族变异性，从而导致母部的多种GIST。人们认为，为了使Cajal介导细胞的燃料增生产生多种GIST，有必要积累某种遗传异常，我们希望通过详细的分析来阐明这些家族中的肿瘤发育机制。