免疫組織に発現するFormin関連遺伝子frlと免疫臓器の発生と構築の制御

免疫组织中Formin相关基因frl的表达及其对免疫器官发育构建的调控

基本信息

批准号：
10877060
负责人：
渡邊武
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至 2000
项目状态：
已结题

项目摘要

我々が単離したfrl(Formin-related gene expressed in leukocytes)遺伝子は、リンパ組織(リンパ節、脾臓、骨髄、胸腺)に発現する初めてformin関連遺伝子である。frl遺伝子がコードする蛋白は1064アミノ酸で、プロリンに富む領域(formin homology 1:FH1)と、フォルミン・ファミリーで保存されている領域(FH2領域)を有している。さらにN末にFH3領域がある。本研究で明らかにしたことは次のようである。(1)frl遺伝子はマウス染色体第11番17q21に位置し、しかもAlyマウス(リンパ節、パイエル板を欠損し、脾臓構築に大きな異常がみられ、濾胞構造をもたない先天性免疫不全症マウス)の遺伝子に隣接している。(2)FRLタンパクはそのFH3領域において、Rhoファミリータンパクの一つ、Rac1のGTP結合型(活性型)と特異的に結合する。Rac1に結合することにより、アダプタータンパクとして細胞内シグナル系として働いていると考えられた。(3)マクロファージ細胞株にFrlタンパクを高発現させると細胞死が誘導されることを我々は見い出している。テトラサイクリンを用いた誘導型遺伝子発現系を用いて、マクロファージ細胞株にFH3ドメインのみのドミナントネガティブ・蛋白を高発現させると、その遊走能、サイトカイン産生能、貪食能の著明な低下とアポトーシスの誘導が生じた。FRLはRac1との結合を介して、FH1,FH2により他のシグナル分子との会合を通じて、細胞骨格の維持、細胞増殖、細胞の生存維持に重要な役割を行っている分子と考えられた。frl遺伝子欠損マウスを確立して現在解析中である。frl遺伝子欠損マウスにおいては、メモリーT細胞の長期生存と強い二次免疫反応の誘導が見られている。

我们分离到的frl（Formin相关基因在白细胞中表达）基因是第一个在淋巴组织（淋巴结、脾脏、骨髓和胸腺）中表达的Formin相关基因。 frl基因编码的蛋白质有1064个氨基酸，具有富含脯氨酸的区域（formin同源性1：FH1）和formin家族保守的区域（FH2区域）。此外，N末端有一个FH3区域。本研究的结果如下。（1）frl基因位于小鼠11号染色体17q21上，Aly小鼠（缺乏淋巴结和派尔氏集结、脾脏结构有重大异常、没有滤泡结构的先天性免疫缺陷小鼠）与该基因相邻。 (2) FRL 蛋白在其 FH3 区域特异性结合 Rho 家族蛋白 Rac1 的 GTP 结合形式（活性形式）。通过与 Rac1 结合，它被认为在细胞内信号系统中充当衔接蛋白。 (3)我们发现巨噬细胞系中Frl蛋白高表达会诱导细胞死亡。当仅含有FH3结构域的显性失活蛋白在使用四环素的诱导型基因表达系统中在巨噬细胞系中高表达时，迁移能力、细胞因子产生能力和吞噬能力显着降低并诱导细胞凋亡。 FRL被认为是通过与Rac1结合并通过FH1和FH2与其他信号分子缔合而在维持细胞骨架、细胞增殖和维持细胞存活方面发挥重要作用的分子。我们已经建立了 frl 基因缺陷小鼠，目前正在对其进行分析。在 frl 基因缺陷小鼠中观察到记忆 T 细胞的长期存活和强烈的二次免疫反应的诱导。