ヒルシュスプルング病モデル動物としてのエンドセリンB受容体欠損ラット

内皮素 B 受体缺陷型大鼠作为先天性巨结肠症模型动物

基本信息

批准号：
10877016
负责人：
唐木英明
金额：
$ 1.28万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至 1999
项目状态：
已结题

项目摘要

先天性消化管壁内神経節欠損ラット(ARラット)は腸閉塞症状を呈することから、ヒトの遺伝性疾患、ヒルシュスプルング病のモデル動物として有用であることが知られている。最近この病態が、先天性エンドセリンB受容体欠損に起因することが明らかにされた。本研究では、ARラットの消化管狭窄部と膨大部における形態学的変化、平滑筋の機能的変化ならびに腸内フローラの変化について検討し、このモデル動物の病態生理学的特徴を明らかにすることを目的とした。初年度は、ARラットにける狭窄部位の消化管平滑筋収縮性、平滑筋層や神経繊維などの形態学的特徴、さらに消化管内容物が貯留する回腸膨大部位の腸内フローラなどについて検討し、特徴的な変化を明らかにした。さらに、回腸膨大部の平滑筋層にマクロファージが顕著に増加していることなども見出した。今年度は、ARラットの筋層間で増加したマクロファージに注目し、どの様な変化があるかを検討した。その結果、インターロイキン-1βの発現が増加していることを見出したが、誘導型一酸化窒素合成酵素やシクロオキシゲナーゼ-2に変化は認められなかった。すなわち、閉塞病変により腸管の免疫系の活性化が生じているが、LPSなどの曝露にまでは至っていないことが示唆された。さらに腸管マクロファージの性質を調べるため、試験管内において正常ラットの腸管組織をLPSで曝露し、誘導型一酸化窒素合成酵素とシクロオキシゲナーゼ-2の発現を調べたところ、両者とも著しく増加していた。以上の成績から、ヒルシュスプルング病においては、マクロファージなどの消化管免疫系が活性化し、これによって二次的に消化管運動が影響されていることが考えられた。

具有先天性胃肠道壁神经节缺陷（AR大鼠）的大鼠出现肠梗阻症状，被称为人类遗传疾病的模型动物Hirschsprung病。最近，已经揭示了这种情况是由于先天性内皮素B受体缺乏症。这项研究检查了AR大鼠胃肠道狭窄和膜的形态变化，平滑肌和肠道菌群的功能变化，旨在阐明该模型动物的病理生理特征。在第一年，我们检查了AR大鼠狭窄部位的胃肠道平滑肌收缩力，平滑肌层和神经纤维等形态学特征，以及在胃肠道含量储存的胃肠道含量的肠道植物群中，并揭示了独特的变化。此外，还发现在回肠膜的平滑肌层中巨噬细胞显着增加。今年，我们专注于AR大鼠的肌层次巨噬细胞的增加，并检查了存在什么样的变化。结果，发现白介素-1β的表达增加了，但在诱导型一氧化氮合酶或环氧酶-2中未观察到变化。换句话说，据建议，尽管阻塞性病变会引起肠道免疫系统的激活，但它们尚未暴露于LP或其他暴露。此外，为了研究肠道巨噬细胞的特性，对正常大鼠的体外肠道组织暴露于LPS，并检查了诱导型一氧化氮合酶和环氧酶-2的表达，并显示出明显的增加。基于上述结果，人们认为在Hirschsprung的疾病中，激活了诸如巨噬细胞的胃肠道免疫系统，并且该次要影响胃肠道运动。