細胞がん化のシグナル伝達の解析と特異的阻害剤の探索

细胞癌变信号转导分析及寻找特异性抑制剂

• 批准号: 08266113
• 负责人: 上原 至雅
• 金额: $ 73.28万
• 依托单位: National Institute of Infectious Diseases
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08266113/
• 关键词: 足場非依存性増殖; シグナル伝達; スクリーニング; U0126; Rasがん遺伝子; Srcがん遺伝子; MAPキナーゼ; p7056キナーゼ; Srcチロシンキナーゼ; Ablチロシンキナーゼ; アポトーシス; 細胞接着; 血管新生; RB; p21^<waf1>; 転移; がん遺伝子; がん抑制遺伝子; cyclin D1; CDKインヒビター; Ets-1; がん化シグナル; 細胞周期; チロシンキナーゼ阻害剤; マクロライド; がん転移; 転写

1.MEK阻害剤U0126がKi-rasでトランフォームしたラット繊維芽細胞(Ki-ras/NRK)の形態を扁平化し、足場非依存性増殖を阻害した。シグナル伝達分子の活性化状態を調べると、U0126はMAPKの経路だけでなく、p70S6Kの経路も阻害していた。別のMEK阻害剤である PD98059はKi-ras/NRKの足場非依存性増殖は阻害しなかったが、p70S6Kの阻害剤rapamycinと併用してMAPK、p70S6Kの両経路を遮断するとKi-ras/NRKの形態と足場依存性は正常化した。v-srcでトランスフォームした細胞に対しては、U0126及びPD98059とp70S6Kの組み合わせとも、形態を扁平化させたが、足場非依存性増殖は阻害しなかった。2.足場非依存性増殖の選択的阻害を指標としたスクリーニングにより見出した新規テルペノイドTPU-0015の作用を解析した。TPU-0015はヒト大腸癌細胞株DLD-1に対し、細胞周期のG2/M期を蓄積させアポトーシスを誘導した。

1。MEK抑制剂U0126已被扁平化为Ki-Ras构造的大鼠成纤维细胞（Ki-Ras/nrk）的形式，阻碍了非依赖性生长。在检查信号传输分子的激活状态时，U0126阻碍了P70S6K路线以及MAPK路线。 PD98059是另一种MEK抑制剂，并未抑制Ki-Ras/NRK的非依赖性生长，而是与P70S6K抑制剂雷帕霉素结合使用，当MAPK和P70S6K的性交是ki-ras/nrk时，ki-ras/nrk被切断切断形式和脚手架依赖性。对于通过V-SRC转化的细胞，U0126和PD98059和P70S6K的形式统一，但无障碍并未抑制。 2。分析了基于对非依赖性增殖的选择性抑制，通过筛选发现的新弹型TPU-0015的作用。 TPU-0015已积累了一个细胞周期G2/m周期到人结直肠癌细胞库存DLD-1并诱导凋亡。

项目成果

Mashimo,J.: "Decrease in the expression of a novel TGFb1-inducible and ras-recision genem,TSC-36,in human cancer cells." Cancer Lett.113. 213-219 (1997)

Mashimo, J.：“人类癌细胞中新型 TGFb1 诱导型和 ras 切除基因 TSC-36 的表达减少。”

Kuwahara,A.: "NA22598A1,a novel antitumor substance produced by streptmyces sp.NA22598" J.Antibiot.50. 712-713 (1997)

Kuwahara,A.：“NA22598A1，一种由链霉菌 sp.NA22598 产生的新型抗肿瘤物质”J.Antibiot.50。

Ohkura,M.: "Characteristics of ^<45>Ca^<2+> release induced by quinolidomicin A_1,a 60-membered macrolide fron skeletal muscle sarcoplasmic reticulum." Biochim.Biophys.Acta. 1294. 177-182 (1996)

Ohkura,M.：“喹诺多霉素 A_1（一种来自骨骼肌肌浆网的 60 元大环内酯）诱导的 ^<45>Ca^<2> 释放特征。”

Ono,M.: "Inhibition of tumor growth and neovascularization by an antigasric ulcer agent,irsogladine." Cancer Res.56. 1512-1516 (1996)

Ono,M.：“抗胃溃疡药物伊索拉定抑制肿瘤生长和新血管形成。”

Nose,K.: "Functional activation of the egr-1 (early growth response-1) gene by hydrogen peroxide." Biochem.J.316. 381-383 (1996)

Nose,K.：“过氧化氢对 egr-1（早期生长反应-1）基因的功能激活。”