細胞がん化のシグナル伝達の解析と抗がん剤リードの探索

细胞癌变信号转导分析及抗癌药物先导化合物的寻找

基本信息

批准号：
12217163
负责人：
上原至雅
金额：
$ 73.92万
依托单位：
National Institute of Infectious Diseases
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2004
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12217163/
关键词：
足場非依存性増殖アノイーキスアポトーシス BH3-only蛋白質 Bim シグナル伝達 MEK阻害剤 apoptosis anoikis 乳がん ERK anicequol spicamycin 乳がん細胞 U0126 rapamycin MIA PaCa-2 TPA

项目摘要

MEK阻害剤が、ヒト乳がん細胞2株に対し、非接着状態でのみapoptosis、即ちanoikis感受性を誘導すること、その感受性誘導にBH3-only proteinの一つであるBimELが重要な働きをしていることを報告した。BimELはERKによるリン酸化がユビキチン化の引き金になっており、MEK阻害剤はそのリン酸化を阻害する。その結果ユビキチン-プロテオソーム系によるBimELの分解が抑制され、BimELの蛋白レベルが上昇する。anoikis感受性が誘導されるがん細胞株では、もともとのBimの蛋白レベルが非常に低く、これらの細胞ではMEK-ERK経路の活性化によるBimELのリン酸化、分解促進がanoikis回避の主要な機構であると考えられた。乳がん以外のがん細胞でもMEK阻害剤によりanoikis感受性となるものがあり、特に大腸がん細胞株は程度の差はあるものの、調べた株全てでanoikis感受性が誘導された。いずれの細胞でもBimELレベルは上昇し、anoikis感受性の誘導はERKの活性化レベルよりも、BimELの増加と相関した。以上から、Bimはanoikis誘導の重要な決定因子であり、MEK阻害剤感受性予測の指標となることが示唆された。また、がん化シグナル特異的阻害剤の探索からは、放線菌よりspicamycinの新規類縁体を見出す一方、真菌由来のテルペノイドanicequolの誘導体の中に、anoikis誘導活性においてanicequolより選択性が大きい化合物を見出した。

MEK 抑制剂仅在非贴壁状态的两种人类乳腺癌细胞系中诱导细胞凋亡或失巢敏感性，而 BimEL（一种仅包含 BH3 的蛋白）在诱导这种敏感性中发挥着重要作用。 ERK 磷酸化会触发 BimEL 泛素化，而 MEK 抑制剂会抑制这种磷酸化。结果，泛素-蛋白酶体系统对 BimEL 的降解受到抑制，并且 BimEL 的蛋白质水平增加。在诱导失巢凋亡敏感性的癌细胞系中，原始Bim蛋白水平非常低，在这些细胞中，通过激活MEK-ERK途径而磷酸化和促进BimEL降解是失巢凋亡逃避的主要机制。被认为有。除乳腺癌之外的一些癌细胞也由于MEK抑制剂而对失巢凋亡变得敏感，特别是在结肠癌细胞系中，在所有检查的细胞系中都诱导了对失巢凋亡的敏感性，尽管程度存在差异。两种细胞中的 BimEL 水平均增加，失巢凋亡敏感性的诱导与 BimEL 而非 ERK 激活水平的增加相关。这些结果表明 Bim 是失巢凋亡诱导的重要决定因素，并可作为预测对 MEK 抑制剂敏感性的指标。此外，在寻找癌信号特异性抑制剂的过程中，我们发现了一种来自放线菌的新的穗霉素类似物，并且在真菌衍生的萜类安尼昔酚衍生物中，我们发现了一种在失巢凋亡诱导活性方面比安尼昔酚具有更高选择性的化合物。它。