高感度放射性機能探索分子の開発とそれによる神経受容体機能の画像解析

开发高灵敏度放射性功能发现分子并使用它们进行神经受体功能的图像分析

基本信息

批准号：
10169231
负责人：
佐治英郎
金额：
$ 1.02万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、γ線放出放射性化合物を用いた脳神経伝達機能のインビボ解析法の開発を計画し、体内分布動態に影響する物理化学的性質は同じであるが、レセプターとの親和性に大きな差がある、キラルな放射性機能探索分子を設計し、両光学異性体の対象部位での集積量の差から対象レセプター機能をインビポで評価することを考えた。対象として、記憶や学習との関連性が注目されている中枢ニコチン受容体(nAchR)機能の解析を選択し、ニコチン誘導体の構造とnAchRとの相互作用に関するデータを基礎に分子レベルでのレセプター相互作用に加え、合成の容易性、体内での安定性等を考慮して、従来にないピリジン環の5位(メタ位)に放射性ヨウ素を導入した(S)-5-ヨードニコチン(S-IN)を開発した。本化合物のnAchR親和性は、インビトロレセプターアッセイにより、ニコチンと同程度、R体よりも約80倍高いことを見出した。また、血液-脳関門透過性はS、R体とも差なく血液-脳関門を高く透過することを明らかとした。さらに、本化合物をラットに靜注したところ、S-INは脳内のnAchRの密度の高い部位に局在し、インビボでも脳内のnAchRに結合していることを認めた。一方、R体は脳内の分布は局所的な差はほとんどなく、ほぼ均一であることを認めた。その結果、S体とR体の脳局所における集積量の差がレセプター密度に高く相関していることを見いだした。このことより、神経受容体機能の画像解析に光学異性体を利用することの有効性が示された。さらに、この結果に基づいて、画像的により鮮明なものを得るために、S-INより高いnAchR親和性を示す化合物の開発を計画し、S-INでの結果を基に、ニコチンの誘導体であるA85380について、ピリジン環の5位(メタ位)に放射性ヨウ素を導入した(S)-5-ヨード-A85380を合成した。本化合物は、インビトロレセプターアッセイにより、ニコチンより約10倍高いnAchR親和性を示した。

在这项研究中，我们计划使用γ射线辐射化合物来开发脑神经递质函数的Invibo分析方法，影响身体分布动力学的物理和化学性质是相同的，但是与该物理和化学性质相同受体。我们设计了一种手性放射性探索分子，我们认为，由于两种光学寄宿的目标位点的积分差异，对目标受体函数进行了评估。作为目标，选择吸引注意记忆和学习的中央尼古丁受体（NACHR）功能的分析，并根据尼古丁衍生物结构的数据以及与动作外的NACHR相互作用的数据，考虑到该动作在前所未有的吡啶环（S）-5-鸡蛋素（S-In）的第五位（元）中引入了合成的易于合成，人体的稳定性等放射性碘。发现该化合物的NACHR亲和力比n身体高约80倍，大约与尼古丁和R身体相同。很明显，血脑和脑传播的特性将传播较高的血脑屏障，而无需S和R体之间的差异。此外，当将这种化合物保存在大鼠中时，S-IN位于大脑中高度密集的NACHR区域，并且Invibo与大脑中的NACHR结合。另一方面，R身体承认大脑的分布几乎没有局部差异，几乎是统一的。结果，发现S和R体之间大脑中的积累差异与受体密度相关。结果，使用光学祖国的有效性显示了分析神经受体功能的图像分析。此外，根据此结果，我们计划开发出高于S-IN的NACHR亲和力，以获取更清晰的图像，并基于S-IN的结果，在尼古丁衍生物中，放射性碘是放射性碘的。在吡啶环-5-iode-A85380中以第五位（meta）引入。该化合物已通过邀请机受体测定法显示了NACHR兼容性比尼古丁高10倍。