肝がんの発生における c-kit レセプターの役割

c-kit受体在肝癌发生中的作用

• 批准号: 10151250
• 负责人: 辻村 亨
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Hyogo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10151250/
• 关键词: 肝がん; c-kit レセプター チロシンキナーゼ; oval 細胞; ジエチルニトロソアミン

ラットでは肝細胞の増殖が抑制された状況下で部分切除を行い肝再生を促すと幹細胞由来と考えられているoval細胞が観察される。このoval細胞にはc-kitレセプター・チロシンキナーゼ(KIT)が発現する。KITの機能を喪失するWs/Wsラットと正常(+/+)ラットに2-アセチルアミノフルオレン(AAF)を投与し肝細胞の増殖を抑制した状況下で部分肝切除(PH)を行うと、Ws/Wsラットでは+/+ラットに比べて有意に0val細胞の出現が抑制されることがわかった。KITを介したシグナル伝達がoval細胞への分化に重要な役割を果たしているか、あるいはWs/Wsラットの肝では幹細胞そのものが少ないためにoval細胞がほとんど出現しないと考えられる。次にWs/Wsラットはoval細胞欠損ミュータントとして有用であることが示されたので、Ws/Wsラットと+/+ラットに発がん剤であるジエチルニトロソアミン(DEN)の1回投与とAAF/PHを施行しoval細胞の肝がん発生に及ぼす影響について検討した。DENを投与して1年を経過したWs/Wsラットでは12匹中8匹(67%)に肝がんが発生したのに対して+/+ラットでは14匹中5匹(36%)にしか肝がんの発生はみられなかった。またラット1匹あたりの肝がんの発生数もWs/Wsラットの方が+/+ラットよりも有意に高かった。oval細胞を欠損するWs/Wsラットではイニシェーションされた肝細胞が分裂・増殖することにより肝臓が再生されるのに対して、+/+ラットでは肝細胞とoval細胞の両方が分裂・増殖することにより再生されると考えられる。従ってWs/Wsラットで肝がんの発生頻度が高いことは、肝がんの発生母地がoval細胞ではなくて分裂を繰り返す肝細胞であることを示唆する。

在大鼠中，当在抑制肝细胞增殖以促进肝再生的条件下进行部分切除时，观察到被认为源自干细胞的卵圆细胞。这些卵圆细胞表达 c-kit 受体酪氨酸激酶 (KIT)。当对失去KIT功能的Ws/Ws大鼠和正常(+/+)大鼠施用2-乙酰氨基芴(AAF)以抑制肝细胞增殖时，进行部分肝切除术(PH)时发现0val细胞的出现显着。与 +/+ 大鼠相比，Ws/Ws 大鼠受到抑制。可以想象，KIT介导的信号转导在分化为卵圆细胞过程中发挥了重要作用，或者说，由于干细胞本身很少，所以卵圆细胞很少出现在Ws/Ws大鼠的肝脏中。接下来，Ws/Ws 大鼠被证明可用作卵圆细胞缺陷突变体，因此对 Ws/Ws 大鼠和 +/+ 大鼠给予单剂量的致癌物质二乙基亚硝胺 (DEN) 和 AAF/PH。卵圆细胞对肝癌发展的影响。 DEN 给药一年后，12 只 Ws/Ws 大鼠中有 8 只（67%）患上肝癌，而 14 只 +/+ 大鼠中有 5 只（36%）患上肝癌，但没有观察到肝癌的发生。 Ws/Ws 大鼠中每只大鼠的肝癌数量也显着高于+/+ 大鼠。在缺乏卵圆细胞的Ws/Ws大鼠中，肝脏通过起始肝细胞的分裂和增殖而再生，而在+/+大鼠中，肝细胞和卵圆细胞都分裂并增殖，据认为可以通过这样做来再生。因此，Ws/Ws大鼠肝癌发病率高，提示肝癌的发源地不是卵圆细胞，而是反复分裂的肝细胞。

项目成果

Sugihara A: "Evaluation of role of mast cells in the development of liver fibrosis using mast cell-deficient rats and mice" J Hepatology. (in press).

Sugihara A：“使用肥大细胞缺陷的大鼠和小鼠评估肥大细胞在肝纤维化发展中的作用”J Hepatology。

Tsuji M: "Later onset of apoptosis in the bulbourethral glands after castration compared to that in the seminal vesicles" J Steroid Biochem Molec Biol. 67. 113-118 (1998)

Tsuji M：“与精囊相比，去势后尿道球腺的细胞凋亡发生较晚”J Steroid Biochem Molec Biol。

Tsujimura T: "Activating mutation in the catalytic domain of c-kit elicits hematopoietic transformation by receptor self-association not at the ligand-induced dimerization site" Blood. (in press).

Tsujimura T：“激活 c-kit 催化结构域中的突变会通过受体自缔合而不是在配体诱导的二聚化位点引发造血转化”血液。