Novel signal transduction pathways in constitutive active mutants of receptor tyrosine kianses

受体酪氨酸激酶组成型活性突变体的新信号转导途径

基本信息

  • 批准号:
    18591058
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.49万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
  • 财政年份:
    2006
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2006 至 2007
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Constitutive active mutants of receptor tyrosine kinases such as c-Kit and FLT3 have been identified as the frequent genetic abnormalities in acute myeloid leukemia, which serve as possible therapeutic targets. We have made a series of single Tyr-Phe mutants of c-Kit and FLT3, either wild type or active mutants, and analysed the critical signal transduction pathways which lead to cell function and oncogenic transformation. By analyzing the Tyr-Phe mutations of each 22 tyrosine residue of c-Kit, we have identified that Tyr567, Tyr569, and Tyr719 are the critical tyrosine residues which regulated the chemotactic function of c-Kit. Tyr567 and Tyr719 activates Src family kinases (SFK) and PI3K respectively, which cooperatively regulate the c-Kit/SCF mediated chemotaxis. By analyzing Gab2 (-/-) mast cells, we find that Gab2 is required for SCF-evoked proliferation, activation of Rac/JNK, and Ras. In wild type c-Kit, Tyr567 mediates SFK binding, and SFK activity was required for Gab2 tyrosyl phosphorylation and association with Shp-2. Thus, we find that Gab2, which is the downstream signaling intermediate of Tyr567, regulates c-Kit/SCF-mediated cellular function. In constitutive active mutants, STAT3/5 is highly activated compared to wild type. The mechanism of this aberrant activation has not been clarified. As FLT3 has three consensus STAT3 binding motifs in cytoplasmic domain, we have analysed the involvement of these tyrosine residues in the activation of STAT3 by FLT3 Asp835Val. In FLT3 Asp835Val, the Tyr-Phe conversion of these three tyrosine residues diminished, but not completely abolished the STAT3 activation. This result suggests that in constitutive active mutants of receptor tyrosine kinases, the aberrant STAT activation still partially depends on the binding to the consensus motif sequence, but also on the surrogate activation pathways such as src familily kinase pathways, which may be mediated by the juxtamembrane region and Gab2.
受体酪氨酸激酶的组成型活性突变体(例如c-Kit和FLT3)已被确定为急性髓系白血病中常见的遗传异常,可作为可能的治疗靶点。我们制备了一系列 c-Kit 和 FLT3 的单一 Tyr-Phe 突变体,无论是野生型还是活性突变体,并分析了导致细胞功能和致癌转化的关键信号转导途径。通过分析c-Kit各22个酪氨酸残基的Tyr-Phe突变,我们发现Tyr567、Tyr569和Tyr719是调节c-Kit趋化功能的关键酪氨酸残基。 Tyr567 和 Tyr719 分别激活 Src 家族激酶 (SFK) 和 PI3K,协同调节 c-Kit/SCF 介导的趋化性。通过分析 Gab2 (-/-) 肥大细胞,我们发现 Gab2 是 SCF 诱发的增殖、Rac/JNK 和 Ras 激活所必需的。在野生型 c-Kit 中,Tyr567 介导 SFK 结合,而 SFK 活性是 Gab2 酪氨酰磷酸化以及与 Shp-2 关联所必需的。因此,我们发现 Gab2(Tyr567 的下游信号传导中间体)调节 c-Kit/SCF 介导的细胞功能。在组成型活性突变体中,STAT3/5 与野生型相比高度激活。这种异常激活的机制尚未阐明。由于FLT3在胞质结构域中具有三个共有的STAT3结合基序,我们分析了这些酪氨酸残基在FLT3 Asp835Val激活STAT3中的参与。在FLT3 Asp835Val中,这三个酪氨酸残基的Tyr-Phe转化减少,但并未完全消除STAT3激活。这一结果表明,在受体酪氨酸激酶的组成型活性突变体中,异常的 STAT 激活仍然部分依赖于与共有基序序列的结合,但也依赖于替代激活途径,例如 src 家族激酶途径,这可能是由近膜介导的区域和 Gab2。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
オーダリングシステム型外来化学療法部の現況と問題点
预约制门诊化疗科室现状及问题
  • DOI:
  • 发表时间:
    2007
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    近藤 礎;水木満佐央;他
  • 通讯作者:
Roles for deregulated receptor tyrosine kinases and their downstream signaling molecules in hematologic malignancies
  • DOI:
    10.1111/j.1349-7006.2007.00717.x
  • 发表时间:
    2008-03
  • 期刊:
  • 影响因子:
    5.7
  • 作者:
    I. Matsumura;M. Mizuki;Y. Kanakura
  • 通讯作者:
    I. Matsumura;M. Mizuki;Y. Kanakura
Endolymphatic hydrops as a cause of audio-vestibular manifestations in relapsing polychondritis
内淋巴积水是复发性多软骨炎听觉前庭表现的原因
  • DOI:
  • 发表时间:
    2006
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    宮崎正輝;宮崎和子;山崎憲政;菅野雅元;本田浩章;Murata J. et al.
  • 通讯作者:
    Murata J. et al.
The scaffolding adapter Gab2, via Shp-2, regulates kit-evoked mast cell proliferation by activating the Rac/JNK pathway
  • DOI:
    10.1074/jbc.m603742200
  • 发表时间:
    2006-09-29
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.8
  • 作者:
    Yu, Min;Luo, Jincai;Gu, Haihua
  • 通讯作者:
    Gu, Haihua
indolentな経過を辿ったintravascular large B-cell lymphomaの一例
惰性病程血管内大B细胞淋巴瘤1例
  • DOI:
  • 发表时间:
    2007
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Ishiko J;et. al.;石河 純 他
  • 通讯作者:
    石河 純 他
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    $ 2.49万
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