抗腫瘍性抗生物質ダイネミシンAをモデルにしたDNA切断分子の設計と化学合成研究

以抗肿瘤抗生素dynemisin A为模型的DNA切割分子的设计和化学合成研究

基本信息

批准号：
07760116
负责人：
西川俊夫
金额：
$ 0.58万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

ダイネミシンAは現在知られている最も強力な抗腫瘍性抗生物質の1つである。この強力な活性は、エンジイン部分の芳香化反応(Bergman反応)によって生成した炭素ラジカルがDNAを酸化的に切断することによる。本研究では、ダイネミシンAのアントラキノン部分の化学合成法を確立し、連続した不斉炭素が存在するCDE環部分の化学合成法、及びモデル化合物の生物活性について検討した。ダイネミシンAのアントラキノン骨格は、3-ピリジルアクリル酸から合成したD環を含むジエンとブロモナフトキノンとのDiels-Alder反応、芳香化反応によって構築した。ついでジエン由来の余分な炭素をBaeyer-Villiger反応で除去し、ジヒドロキノン体として目的とする中間体に導いた。さらにマグネシウムアセチリドを用いてエンジイン環導入のためのアセチレンの導入にも成功した。この合成法は、様々な置換基を持ったダイネミシンA類縁体の合成を可能にする柔軟性の高い方法である。CDE環部分の構築は、メトキシレピジンより合成したCD環を含むジエンをクロトン酸エステルとのDiels-Alder反応によって行い、E環上のすべての炭素原子を適切に導入することに成功した。さらに、エポキシ化によって酸素官能基を導入し、現在エンジイン環の導入を検討中である。昨年度までにダイネミシンAの活性発現に重要な部分を抽出したモデル化合物の両鏡像体の合成に成功していたが、今年度その生物活性についても検討した。その結果、ファージのDNAを用いたDNA切断活性測定ではほとんど差がなく、KB細胞を用いた細胞増殖阻害は(-)体がやや強い活性を示した。さらにラセミ体を用いたin vivoでのP388に対する抗腫瘍活性は1mgでT/C141%を示し、抗癌剤開発の新しいリ-ド化合物となり得ることを示した。

动力霉素 A 是目前已知的最有效的抗肿瘤抗生素之一。这种强活性是由于烯二炔部分的芳构化反应（伯格曼反应）产生的碳自由基对DNA进行氧化裂解。本研究建立了动力霉素A蒽醌部分的化学合成方法，并研究了具有连续不对称碳原子的CDE环部分的化学合成方法以及模型化合物的生物活性。动力霉素A的蒽醌骨架是通过3-吡啶基丙烯酸合成的含D环二烯与溴萘醌之间的Diels-Alder反应和芳构化反应构建的。接下来，通过拜尔-维利格反应除去源自二烯的过量碳，得到所需的中间体二氢醌。此外，我们成功地使用乙炔镁引入乙炔以引入烯二炔环。这种合成方法非常灵活，可以合成具有多种取代基的动力霉素A类似物。由甲氧基联吡啶合成的含CD环的二烯与巴豆酸酯进行Diels-Alder反应构建了CDE环部分，并成功引入了E环上的所有碳原子。此外，我们还通过环氧化引入了氧官能团，目前正在考虑引入烯二炔环。直到去年，我们已经成功合成了模型化合物的两种对映体，提取了表达动力霉素A活性的重要部分，但今年我们还研究了它的生物活性。结果，使用噬菌体DNA测量的DNA切割活性几乎没有差异，并且(-)体显示出使用KB细胞抑制细胞增殖的活性稍强。此外，使用该外消旋化合物对P388的体内抗肿瘤活性在1mg时显示出141%的T/C，表明它可以作为开发抗癌药物的新先导化合物。