抗腫瘍性抗生物質ダイネミシンAをモデルにしたDNA切断分子の化学合成研究

以抗肿瘤抗生素动力霉素 A 为模型的 DNA 切割分子的化学合成研究

• 批准号: 05760097
• 负责人: 西川 俊夫
• 金额: $ 0.64万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1993
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1993 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05760097/
• 关键词: ダイネミシンA; 環状エンジイン; 光学活性体; DNA切断; パラジウム触媒; 立体選択的合成; リパーゼ; 遠隔不斉誘導反応; ダイネミシンA; 環状エンジイン; 光学活性体; DNA切断; パラジウム触媒; 立体選択的合成; リパーゼ; 遠隔不斉誘導反応

ダイネミシンAは現在知られている最も強力な抗腫瘍性抗生物質の1つである。この強力な活性は、エンジイン部分の芳香化反応(Bergman反応)によって生成した炭素ラジカルがDNAを酸化的に切断することによる。既にダイネミシンAの活性発現に重要な部分を抽出したモデル化合物の合成に成功していたが、今年度そのDNA切断活性を測定した結果、実際にDNA切断活性(一本鎖切断能)があること、さらにガン細胞の増殖阻害活性を示すことを明らかにした。また、ダイネミシンAの絶対立体配置は未決定であり、その情報を得るためと鏡像体間での活性の違いを見るために、モデル化合物の不斉合成を検討した。ラセミ体の合成のルートによればプロパルギルアニリンの不斉炭素が、残り全ての不斉炭素の立体化学を決定している。従って、このアセチレンの立体選択的な導入法が最大の課題であった。そこで、1-(4'-キノリン)エタノールに対するアセチリドの付加反応において全く新規な1,4-遠隔不斉誘導を検討し、1:13という極めて高い選択性を実現することに成功した。原料の光学活性なアルコールは、固定化リパーゼを利用しラセミ体を有機溶媒中でエステル化することで、両鏡像体をほぼ完全に分割し調製した。以上の結果をもとに両鏡像体の合成を完了した。現在、DNA切断活性、およびガン細胞増殖阻害活性について検討中である。さらに芳香環部分の合成については、計画通りalpha-ブロモエノンと芳香族スズ化合物をパラジウム触媒を用いてカップリングし酸処理することで、種々様々なキノリン誘導体の合成に成功した。これによってダイネミシンAのC、D、E環を全てそろえたモデル化合物の合成が可能となった。

Dynemecin A是当今已知的最有效的抗塑性抗生素之一。这种有效的活性是由Ene Diyne部分（Bergman反应）氧化裂解DNA产生的碳自由基引起的。该模型化合物提取了对天代A的活性表达重要的零件，已经成功合成，但是测量了今年的DNA裂解活性，并发现它实际上具有DNA裂解活性（单链裂解能力），并且还表现出癌细胞的生长抑制活性。此外，尚未确定Dynemecin A的绝对构型，并研究了模型化合物的不对称合成以获取信息并查看对映异构体之间活动的差异。根据种族综合的途径，丙氨酸的不对称碳决定了所有其余不对称碳的立体化学。因此，主要的挑战是乙炔的立体选择性介绍方法。因此，我们研究了一种完全新颖的1,4-偏离不对称诱导在乙酰化对1-（4'-喹啉）乙醇的添加反应中，并成功地达到了1:13的极高选择性。使用固定脂肪酶在有机溶剂中酯化了种族酯，制备了用作起始材料的光活性酒精，因此几乎完全分离了两个对映异构体。基于上述结果，完成了两个对映异构体的合成。目前，正在研究DNA裂解活性和癌细胞生长抑制活性。此外，关于芳香环部分的合成，通过计划的含α-溴苯酮和芳香族锡化合物成功合成了各种喹啉衍生物，并使用钯催化剂和酸处理按计划合成。这使得合成一个包括DynemecinA的所有C，D和E环的模型化合物成为可能。