抗腫瘍性抗生物質ダイネミシンAをモデルにしたDNA切断分子の化学合成研究

以抗肿瘤抗生素动力霉素 A 为模型的 DNA 切割分子的化学合成研究

基本信息

批准号：
05760097
负责人：
西川俊夫
金额：
$ 0.64万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1993
资助国家：
日本
起止时间：
1993 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

ダイネミシンAは現在知られている最も強力な抗腫瘍性抗生物質の1つである。この強力な活性は、エンジイン部分の芳香化反応(Bergman反応)によって生成した炭素ラジカルがDNAを酸化的に切断することによる。既にダイネミシンAの活性発現に重要な部分を抽出したモデル化合物の合成に成功していたが、今年度そのDNA切断活性を測定した結果、実際にDNA切断活性(一本鎖切断能)があること、さらにガン細胞の増殖阻害活性を示すことを明らかにした。また、ダイネミシンAの絶対立体配置は未決定であり、その情報を得るためと鏡像体間での活性の違いを見るために、モデル化合物の不斉合成を検討した。ラセミ体の合成のルートによればプロパルギルアニリンの不斉炭素が、残り全ての不斉炭素の立体化学を決定している。従って、このアセチレンの立体選択的な導入法が最大の課題であった。そこで、1-(4'-キノリン)エタノールに対するアセチリドの付加反応において全く新規な1,4-遠隔不斉誘導を検討し、1:13という極めて高い選択性を実現することに成功した。原料の光学活性なアルコールは、固定化リパーゼを利用しラセミ体を有機溶媒中でエステル化することで、両鏡像体をほぼ完全に分割し調製した。以上の結果をもとに両鏡像体の合成を完了した。現在、DNA切断活性、およびガン細胞増殖阻害活性について検討中である。さらに芳香環部分の合成については、計画通りalpha-ブロモエノンと芳香族スズ化合物をパラジウム触媒を用いてカップリングし酸処理することで、種々様々なキノリン誘導体の合成に成功した。これによってダイネミシンAのC、D、E環を全てそろえたモデル化合物の合成が可能となった。

动力霉素 A 是目前已知的最有效的抗肿瘤抗生素之一。这种强活性是由于烯二炔部分的芳构化反应（伯格曼反应）产生的碳自由基对DNA进行氧化裂解。我们已经成功合成了一种模型化合物，提取了动力霉素A活性表达的重要部分，但今年测量其DNA切割活性的结果，我们发现它实际上具有DNA切割活性（单链切割能力）此外，它还具有抑制癌细胞生长的活性。此外，动力霉素A的绝对构型尚未确定，为了获得该信息并观察对映体之间活性的差异，我们研究了模型化合物的不对称合成。根据外消旋合成路线，炔丙基苯胺的不对称碳决定了所有剩余不对称碳的立体化学。因此，最重要的问题是如何立体选择性地引入这种乙炔。因此，我们在乙炔化物与1-(4'-喹啉)乙醇的加成反应中研究了一种全新的1,4-远程不对称诱导，并成功实现了1:13的极高选择性。通过使用固定化脂肪酶在有机溶剂中酯化外消旋体以几乎完全分解两种对映体来制备原料光学活性醇。基于以上结果，我们完成了两种对映体的合成。我们目前正在研究其 DNA 切割活性和癌细胞增殖抑制活性。此外，在芳香环部分的合成方面，按计划使用钯催化剂和酸处理，通过α-溴烯酮和芳香族锡化合物的偶联，成功合成了各种喹啉衍生物。这使得合成具有动力霉素 A 的所有 C、D 和 E 环的模型化合物成为可能。