フグ毒テトロドトキシンの生物機能解明を目指した化学合成研究

阐明河豚毒河豚毒素生物学功能的化学合成研究

基本信息

批准号：
10760071
负责人：
西川俊夫
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至 1999
项目状态：
已结题

项目摘要

今年度は、簡単なテトロドトキシン(TTX)類縁体である5,11-dideoxyTTX全合成を以下のように完成した。糖質ブロモレボグルコセノンとイソプレンのDiels-Alder反応から8段階で大量合成可能になったTTXの全炭素骨格の揃った重要中間体から、トリクロロアセトアミドの隣接基関与を利用して立体選択的にC-8位に水酸基を導入した。次いで、末端ビニル基を手がかりにラクトン部分を構築しTTXのシクロヘキサン環状のすべての水酸基を揃えた中間体を効率よく合成した。TTX合成の最大の難関であるグアニジン環の合成は、トリクロロアセトアミドからウレア、カーボジイミドを経由する新しい方法を開発して行い、ベンジルグアニジンを合成した。この際、グアニジンの隣接墓関与による深刻な副反応を避けるため、ラクトンα位の水酸基を分子内アセタールとして保護することが必須であった。ベンジルグアニジンは、最近確立した脱ベンジル化反応によって脱保護し.て、5,11-dideoxyTTXの合成を完了した。この合成は光学活性体として初めてのTTX合成である。なお、5,11-dideoxyTTXはTTXの生合成中間体と推定されているが、天然からの単離は報告されていない。しかし、この合成サンプルを用いてそれを探索することが可能になった。また、本合成法によってグアニジンへ^<15>Nの導入が可能になったため、^<15>N標識体を用いた質量分析法によるTTXの生合成研究への道を開くことができた。

今年，我们完成了简单河豚毒素（TTX）类似物5,11-二脱氧TTX的全合成，如下。 TTX 可以通过碳水化合物溴代葡萄糖烯酮和异戊二烯的 Diels-Alder 反应，通过利用三氯乙酰胺 A 羟基的相邻基团参与，立体选择性地从具有均匀全碳骨架的中间体合成，可以通过 8 个步骤大量合成。组被引入到 C-8 位置。接下来，以末端乙烯基为导向构建内酯部分，有效合成TTX的环己烷环中的所有羟基均排列的中间体。为了合成胍环，这是TTX合成中最困难的任务，我们开发了一种由三氯乙酰胺经尿素和碳二亚胺合成苄基胍的新方法。此时，必须以分子内缩醛的形式保护内酯α位的羟基，以避免由于邻近坟墓中的胍的参与而发生严重的副反应。通过最近建立的脱苄基反应对苄基胍进行脱保护，完成 5,11-二脱氧TTX 的合成。该合成是TTX作为光学活性物质的首次合成。尽管5,11-二脱氧TTX被推测是TTX的生物合成中间体，但其从自然界中分离尚未见报道。然而，现在可以使用这种合成样本来探索它。此外，该合成方法使得将^ 15 N引入胍成为可能，为利用^ 15 N标记物质通过质谱法研究TTX生物合成开辟了道路。